Oral vitamin K for warfarin-assosiert koagulopati

Hva er problemet som skal løses? Selv om warfarin er et svært effektivt antikoagulant, forårsaker det blødninger. Risikoen for blødning hos et individ økes av en rekke faktorer, inkludert alder, kjønn og tidligere blødninger. Imidlertid er den sterkeste prediktoren for blødning overdreven forlengelse av det internasjonale normaliserte forholdet (INR). Vi har vist at lavdose oral vitamin K på en pålitelig måte reduserer en overdrevent langvarig INR; vi antar at denne behandlingen også vil redusere risikoen for blødning uten å øke risikoen for trombose. Målet med denne studien er å demonstrere at lavdose oral vitamin K forbedrer sikkerheten ved oral antikoagulantbehandling ved å redusere risikoen for blødning uten å forårsake trombose hos pasienter med INR-verdier på mer enn 4,5.

Bakgrunn og begrunnelse for studien (Efficacy and toxicity of warfarin): Warfarin reduserer risikoen for første eller tilbakevendende venetrombose med 80 til 90 prosent, og reduserer risikoen for første eller tilbakevendende arteriell trombose med 50 til 65 prosent (1;2) . I Nord-Amerika får mer enn 1 million pasienter warfarin daglig, og i Ontario fylles det ut mer enn 300 000 resepter på warfarin årlig. Den største toksisiteten til warfarin er blødning, som kan være dødelig. Selv om blødning kan oppstå når det internasjonale normaliserte forholdet (INR) er i det "terapeutiske området" (2,0 til 3,0 for de fleste indikasjoner), har mange pasienter som blør supraterapeutiske INR-verdier. Faktisk tyder store studier på at pasienter tilbringer 10 til 20 prosent av tiden sin med for forlengede INR-verdier, og en antikoagulasjonsklinikk har rapportert at av 7 279 pasienter som ble behandlet over et 5-årsintervall, hadde 1 995 minst én INR større enn 6,0 (3). Videre dobles risikoen for blødning omtrentlig for hver økning i INR på 1,0 enhet (4-7).

Bakgrunn og begrunnelse for studien (Risks of an excessively prolonged INR) Risikoen for blødning hos pasienter med asymptomatisk warfarin-assosiert koagulopati er fremhevet av Hylek og medarbeidere (8). I denne studien fikk 114 pasienter som presenterte med INR-verdier på mer enn 6,0 ganske enkelt tilbakeholdt warfarin til INR hadde falt til ønsket område. I den to uker lange oppfølgingsperioden opplevde 10 av de 114 (8,8 %, 95 % konfidensintervall (KI) 3,6 til 14,0) pasienter blødninger inkludert 5 store og to dødelige blødninger. Dermed var risikoen for større blødninger og dødelige blødninger henholdsvis 4,4 % (95 % KI 0,6, 8,1) og 1,7 % (95 % KI 0, 4,2). Tilsvarende viste Oden og medarbeidere (4) at dødeligheten som kan tilskrives blødninger per 100 pasientår med oppfølging var 22 ganger høyere hos pasienter med INR-verdier mellom 6,0 og 6,9, sammenlignet med pasienter med INR mellom 2,0 og 2,4. Observasjonen av at overdreven økning av INR er assosiert med blødning antyder at identifisering av en effektiv teknikk for å senke INR vil redusere blødning.

Bakgrunn og begrunnelse (Behandling av warfarin-assosiert koagulopati) Annet enn bare å holde tilbake warfarin og la INR falle til ønsket område, brukes to "aktive" tilnærminger for å senke INR hos pasienter med overdreven antikoagulasjon. Transfusjon av koagulasjonsfaktorkonsentrater erstatter manglende koagulasjonsfaktorer. Supplerende vitamin K motvirker effekten av warfarin, og øker dermed endogen syntese av de samme faktorene.

Transfusjon med humant avledede eller rekombinante koagulasjonsfaktorer kan raskt normalisere INR. Imidlertid er denne behandlingen kostbar, ubeleilig, forbundet med infeksjons- eller andre komplikasjoner som allergi eller trombose, og har aldri blitt prospektivt studert hos ikke-blødningspasienter (9). Transfusjonsbehandling bør derfor ikke brukes for å korrigere en for forlenget INR-verdi hos ikke-blødningspasienter.

Hva er denne studien laget for å bevise?

Vi forventer at denne studien vil bevise at:

1. Oralt vitamin K reduserer risikoen for blødning hos pasienter som tar warfarin med INR-verdier mellom 4,5 og 10,0.
2. At oral vitamin K ikke øker risikoen for trombose når det gis til slike pasienter.
3. At lavdose oral vitamin K vil redusere INR til et akseptabelt område hos en høy andel av pasienter med en INR på mer enn 10,0

Hvorfor er denne rettssaken nødvendig nå? Denne utprøvingen er nødvendig nå fordi det er nye bevis som bekrefter sammenhengen mellom forlengede INR-verdier og risiko for blødning (4;8), fordi nye bevis tyder på at oral vitamin K effektivt senker INR (12-15;17) og dermed kan redusere blødninger (13), og fordi risiko:nytte-forholdet for oral vitamin K fortsatt er uklart.

Studier som tidligere har blitt publisert av vår gruppe antyder at oral vitamin K effektivt reduserer INR-verdien. Til tross for deres strenghet og publisering i tidsskrifter med høy effekt, har studiene våre ennå ikke påvirket klinisk praksis. En fersk amerikansk undersøkelse bekreftet at de fleste klinikere som står overfor en overdreven antikoagulert, ikke-blødning pasient, ganske enkelt vil holde tilbake warfarin og ikke gi oral vitamin K (18). Mangelen på bruk av vitamin K kan tilskrives minst fire faktorer; For det første har ingen studier utvetydig vist at oral vitamin K reduserer risikoen for blødninger. Selv om vår første randomiserte studie (13) fant mindre blødninger hos pasienter som fikk vitamin K, skjedde blødningen i placebogruppen mer enn én uke etter randomisering, noe som gjorde det mulig at denne observasjonen kan tilskrives sjansespill. For det andre er det bekymring for at vitamin K, uavhengig av administrasjonsmåten, kan sette pasienter i fare for trombose ved å "overkorrigere" INR. Selv om våre to randomiserte studier ikke viste bevis for at lavdose vitamin K forårsaker verken warfarinresistens eller trombose, har minst én annen publikasjon antydet at dette kan forekomme (19). For det tredje er den "passive" strategien med bare å holde tilbake warfarin enkel, rimelig og lett å bruke. Til slutt er tilgang til en praktisk form for vitamin K en stor barriere siden det ikke finnes noen praktisk og lett administrert form for oral vitamin K i mange jurisdiksjoner.

Studiedesign og gjennomføring

Studiedesign: Denne studien er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter klinisk studie med en samtidig kohortstudie (vedlegg 1 - Studieflytdiagram). Den randomiserte studien vil inkludere pasienter med INR-verdier på 4,5 til 10,0. Kohortstudien vil inkludere pasienter med INR-verdier på over 10,0.

Studieintervensjoner:

RANDOMISERT FORSØK (INR 4,5 til 10,0): Kvalifiserte, samtykkende pasienter vil midlertidig seponere warfarin og vil bli randomisert til å motta en enkelt kapsel som inneholder enten 1,25 mg oral vitamin K eller ingen aktivt medikament.() KOHORTSTUDIE (INR mer enn 10,0): Alle kvalifiserte samtykkende pasienter vil motta 2,5 mg vitamin K.

Tildeling til studiegrupper:

Det finnes tre typer antikoagulasjonsklinikker. I den første typen møter pasientene til klinikken for blodtapping og venter på INR. Deres dose av warfarin blir deretter foreskrevet basert på disse resultatene. Innenfor denne typen klinikker vil pasienter bli identifisert på det tidspunktet deres INR-forlengelse oppdages. Samtykke for studien vil bli innhentet, og pasienten vil bli utstyrt med det neste nummererte studiesettet, hvorfra en enkelt kapsel som inneholder enten vitamin K eller placebo vil bli administrert. I klinikker der et pleiepunkt brukes til INR-bestemmelser, vil INR bli bekreftet med en venøs prøve før pasienten registreres. For formålet med denne studien vil slike sentre bli kalt "gruppe 1"-steder.

Den mer vanlige antikoagulasjonsklinikken er en der pasienter får sin INR bestemt av et eksternt laboratorium, med resultatene kalt til en klinikklege, sykepleier eller farmasøyt. Innenfor en slik klinikk er det upraktisk å kreve at pasienter møter til sykehuset for vurdering og randomisering den dagen deres INR er forlenget. For klinikker som bruker denne modellen, foreslår vi at når pasienter viser seg å ha en INR på mer enn 4,5, blir de vurdert over telefon for inklusjons- og eksklusjonskriterier for studien. Pasienter som oppfyller inklusjonskriterier, uten eksklusjonskriterier, vil bli bedt om å gi samtykke over telefon for studien. Når samtykke er innhentet, og studieskjemaer er utfylt ved hjelp av informasjon innhentet over telefon, vil studiesenteret sørge for å få det neste nummererte studiemedikamentet tildelt pasienten. Studiemedisinen vil deretter bli sendt til pasienten ved hjelp av drosje eller en dedikert budtjeneste. Mottak og inntak av legemidlet vil da bli bekreftet ved den obligatoriske sentralvurderingen dagen etter.

For formålet med denne studien vil alle sentre som bruker denne formen for allokering til å studere legemiddel bli kalt "gruppe 2" sentre.

I både gruppe 1- og gruppe 2-sentre vil pasienter med INR-verdier på over 10,0 få to kapsler som hver inneholder 1,25 mg oral vitamin K. En forsyning av slike kapsler vil bli gitt til alle deltakende sentre i en tydelig merket beholder. Dette stoffet vil bli gitt til pasienten på samme måte som stoffet gis til pasienter i kohortstudien.

Rettidig retur av INR-verdier er et problem når INR-verdier innhentes utenfor sykehuset. I noen tilfeller, for eksempel, kan det hende at INR ikke er tilgjengelig før sent på kvelden eller dagen etter blodprøvetakingen. Hvis det har gått mer enn 24 timer siden blodprøvetakingen og tidspunktet da en pasient ville være kvalifisert for randomisering, vil pasienten bli ansett som ikke kvalifisert for studien. I slike tilfeller kan imidlertid INR gjentas (for eksempel på sykehuset eller klinikkens laboratorium), og hvis INR forblir over 4,5, kan pasienten deretter registreres.

Pasienter som selv administrerer studiemedikamentet vil bli bedt om å ta med sin ubrukte kapsel til klinikken dagen etter randomisering. Dette vil sikre at de tok riktig kapsel.

Den minst brukte mekanismen for å overvåke warfarinbehandling er selvovervåking av pasienter ved bruk av en POCT-enhet (Point of Care-testing). Pasienter som overvåkes med POCT er ansvarlige for å bestemme INR og justere warfarindosen basert på INR-resultatet. Pasienter som selvovervåker ved hjelp av testing på stedet og som opplever at de har en INR på mer enn 4,5, vil bli bedt om å kontakte klinikkpersonalet. Før det blir kontaktet for samtykke til å delta i denne studien, vil pasientens INR bli bekreftet på en venøs blodprøve organisert av vertens antikoagulantklinikk. Gitt at pasienter i denne gruppen vil bli randomisert mens de er på studiesenteret, vil slike pasienter for denne studiens formål anses å være i gruppe 1.

Gruppe 1 og gruppe 2 definerer vilkårlige grupper. Klinikker kan ha en blanding av gruppe 1 og gruppe 2 pasienter; slike klinikker vil ha noen pasienter som har signert samtykker og som vil bli randomisert «hjemme» (gruppe 2 pasient) og andre som er randomisert og får studiemedisin «i sentrum». Uavhengig av hvor pasientene befinner seg på randomiseringstidspunktet vil de bli tildelt neste tilgjengelige studiemedikamentforsyning på randomiseringstidspunktet.

Prosedyre for å håndtere pasienter som er kvalifisert for studien ved mer enn én anledning: Pasienter kan kun registreres i enten den randomiserte studien eller kohortstudien én gang. Imidlertid vil en pasient som tidligere var registrert i kohortstudien som presenterte seg ved en senere anledning med en INR på 4,5 til 10 være kvalifisert for den randomiserte studien. Tilsvarende er pasienter som tidligere er registrert i den randomiserte studien kvalifisert for kohortstudien. For å sikre at resultatene fra den randomiserte studien ikke blir forvirret av deltakelse i kohortstudien, må det gå minst en måned mellom det tidspunktet en pasient blir registrert i kohortstudien og påfølgende innmelding i den randomiserte kliniske studien.

Metode for randomisering: Randomisering vil bli utført ved hjelp av en datamaskingenerert randomiseringssekvens. Denne sekvensen vil veilede legemiddelpakningen. Forsyning med studiemedisin vil bli pakket og dispensert til hvert studiesenter i massevis av sekvensielt nummererte pilleflasker med passende merke. En ekstra, tydelig merket, forsyning med kapsler som inneholder 1,25 mg oral vitamin K vil bli dispensert til hvert deltakende senter. Pasienter vil bli randomisert ved å tildele den neste, sekvensielt nummererte pilleflasken.

Hva er hyppigheten av studieoppfølging? Pasienter vil bli sett ved hvert deltakende klinisk senter av studiepersonell på dag 1 og 14 (+/- 2 dager) etter randomisering. Alle pasienter vil bli kontaktet på telefon dag 3, 7, 28 og 90. Ytterligere kontakt og INR-prøvetaking som er nødvendig for å håndtere pasientens antikoagulasjonsbehandling vil bli tatt etter behov.

Hva er studieresultatmålene? Det primære utfallsmålet er "alle klinisk åpenbare blødninger". Sekundære utfallsmål er "alle bedømmelsesbekreftede store blødninger", "alle domsbekreftede trombotiske hendelser", "endringer i INR-verdier" og "kostnadseffektivitet"

Hvorfor inkludere all blødning, og hvordan defineres dette endepunktet? Tidligere studier av både antitrombotisk behandling og behandling av warfarinassosiert koagulopati har kun brukt større blødninger som mål på blødning. I disse studiene har "større blødning" blitt valgt som det primære målet fordi det både oppdages og uavhengig bedømmes lettere enn "all blødning". I tillegg, i de fleste slike studier av antitrombotisk terapi, er pasienter med akutt trombose (eller de med høy risiko for akutt trombose) registrert. Ved akutt trombose er det sannsynlig at leger og pasienter er villige til å tolerere mindre blødninger som en av de "uunngåelige" komplikasjonene ved antitrombotisk terapi. Verken pasienter eller leger ville være villige til å stoppe en effektiv behandling for akutt, livstruende trombose på grunn av mindre blødninger. Når det gjelder vedlikeholdsbehandling med warfarin, er imidlertid mindre blødninger som uventede blåmerker, neseblødning eller overdreven menstruasjonsblodtap ved en overdrevent forlenget INR-verdi foruroligende, forstyrrende, kostbart hvis pasienter oppsøker lege og vil sannsynligvis redusere etterlevelse. Siden vi mener at det er nødvendig å redusere alle blødningskomplikasjoner (større og mindre) for å maksimere nytten av warfarinbehandling, har vi valgt å måle all blødning som vårt primære resultatmål for effekt. Vi føler dette er passende siden studieintervensjonen er maskert; Selv om mindre blødninger er subjektivt, bør pasienter være uvitende om behandlingstildelingen, og behandlingen de mottar vil derfor ikke påvirke deres rapportering av kliniske hendelser.

Sekundære utfallsmål:

Større blødninger: Siden vi forventer at mange klinikere vil ønske å vite virkningen av vitamin K på "større blødninger", vil vi også sammenligne frekvensen av alle bedømmelsesbekreftede store blødninger mellom grupper. Alle blødningshendelser vil bli forelagt den sentrale bedømmelseskomiteen og større blødninger vil bli bekreftet ved standardisert, maskert sentral bedømmelse (se vedlegg 2).

Trombotiske hendelser: Ved hvert klinikkbesøk og telefonoppfølging vil det søkes etter tegn og symptomer på trombotiske hendelser. Ved mistanke om en trombotisk hendelse vil hensiktsmessig objektiv dokumentasjon innhentes og sendes til den sentrale bedømmelseskomiteen. Komiteen vil bedømme disse trombotiske hendelsene ved å bruke validerte, forhåndsspesifiserte kriterier (se vedlegg 2).

Kostnadseffektivitet: Detaljer om antall og frekvens av intervensjoner, utfall og tilhørende sykelighet vil bli samlet inn. Dette materialet vil danne grunnlaget for en påfølgende kostnadseffektivitetsstudie. Gitt at vitamin K er veldig billig (oralt vitamin K koster mindre enn 5$ kanadisk per dose i de fleste jurisdiksjoner) og utgiftene til blødning er høye (tidligere kostnadseffektivitetsstudier har estimert at en episode med større blødninger koster mer enn 5000 $ kanadisk pr. hendelse (20)) er det svært sannsynlig at bruk av oral vitamin K vil være svært kostnadseffektiv.

Plan for å fastslå utfallshendelser: Tegn eller symptomer på alle (større og mindre) blødninger og tromboser vil bli oppsøkt ved hvert klinikkbesøk eller telefonsamtale. Hvis blødning eller trombose rapporteres, vil all tilgjengelig objektiv dokumentasjon som sykehusjournaler, transfusjonsjournaler eller resultater av diagnostiske eller terapeutiske undersøkelser (som endoskopi) innhentes. Mindre blødninger vil ofte ikke ha ført til medisinsk vurdering; i tilfeller der mindre blødninger er rapportert, vil den spesifikke setting, art, varighet og nødvendige handlinger bli søkt for hver hendelse rapportert av pasienten.

Bestemmelse av prøvestørrelsen (INR 4,5 til 10,0): Den estimerte frekvensen av alle blødninger hos pasienter som har overdreven, warfarinassosiert forlengelse av INR, behandlet med enkel warfarinabstinens, er 8 % i løpet av de påfølgende 30 dagene (8). Vi tror at klinikere vil være villige til å behandle minimum 20 pasienter med oral vitamin K for å forhindre én blødningsepisode, og dermed er den "minimalt klinisk viktige forskjellen" som vi ønsker å påvise pålitelig, 5 % (21;22). Denne reduksjonen i risikoen for blødning (fra 8 % hos de som får placebo til 3 % hos de som får vitamin K) representerer en risikoreduksjon på ca. 60 %. Det er rimelig å forvente at 1,25 mg oral vitamin K vil gi minst 60 % reduksjon i risikoen for blødning basert på følgende antakelser: (a) INR i placeboarmen vil sannsynligvis synke med omtrent ett INR-poeng over de første 24 timene mens INR i vitamin K-gruppen sannsynligvis vil synke med ca. 3,9 INR-poeng. Disse nedgangene er basert på resultatene oppnådd i våre 3 publiserte studier av oral vitamin K (10;12;13). (b) En reduksjon på 2,9 poeng i INR bør være assosiert med en 6 gangers reduksjon i risikoen for blødning (basert på antakelsen om at en økning på 1 poeng i INR dobler risikoen for blødning (4-7)). (c) Risikoreduksjonen på 60 prosent er en konservativ tolkning av effekten av en 6 ganger reduksjon i risikoen for blødning.

For å oppnå målet vårt om pålitelig å oppdage en 5 % reduksjon i risikoen for blødning, må vi registrere 330 pasienter i hver arm av studien for å ha 80 % kraft med en tosidig alfa på 0,05. Denne prøvestørrelsesberegningen er basert på følgende forutsetninger:

Figur 4: Beregning av prøvestørrelse

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 hvor Za = 1,96, Z = 0,84

pc er andelen med suksess i kontrollgruppen (ingen blødning) og er lik 0,92 pi er andelen med suksess i intervensjonsgruppen (ingen blødning) og er lik 0,97

og p = (pi + pc)/2

dermed er den totale prøvestørrelsen 652

For å imøtekomme forventet tap å følge opp (som har vært minimalt i våre tidligere studier) vil vi øke prøvestørrelsen med 5 % (til 690 pasienter)

Bestemmelse av prøvestørrelse (kohortstudie): Utvalgsstørrelsen for kohortstudien er helt enkelt av bekvemmelighet; siden det ikke er data av god kvalitet på effekten av oral vitamin K hos pasienter med INR-verdier på mer enn 10,0, vil vi ganske enkelt registrere og følge slike pasienter etter hvert som de blir tilgjengelige. Data hentet fra denne kohorten kan da brukes som grunnlag for fremtidige undersøkelser.

Studieadministrasjon:

Regnskap for avvik: Utvalgsstørrelsen er ikke justert for å gjenspeile avvik. Det er usannsynlig at pasienter ikke vil være kompatible med en enkeltdose av studiemedikamentet administrert på randomiseringstidspunktet. For eksempel, i våre tidligere studier har ingen av de 134 pasientene som fikk oral vitamin K vært ikke-kompatible eller tapt for oppfølging.

Regnskap for "tap til oppfølging": Vi har ikke tidligere hatt pasienter tapt for oppfølging i våre vitamin K-studier, og vi forventer at frekvensen i denne studien vil være ubetydelig (dvs. mindre enn 5%). Den lave frekvensen av tap ved oppfølging skyldes i stor grad det faktum at (a) pasienter vil ha bare 2 klinikkbesøk i løpet av studien (dag 1 og 14) og (b) all annen oppfølging. opp vil bli utført over telefon. Videre er pasienter som får warfarin klar over behovet for overvåking av warfarin og aksepterer derfor behovet for periodiske medisinske og laboratoriemessige revurderinger. Dette øker sannsynligheten for at de er villige og i stand til å delta i studieoppfølgingen.

Koordinering av studien: Studien vil bli koordinert av Thromboembolism Research Unit ved St Joseph's Hospital i Hamilton, Ontario. Innsending av data til koordineringssenteret vil skje over et sikkert, nettbasert databasesystem, som vil bli supplert med papirkopier av saksrapportskjemaene som vedlikeholdes ved hvert klinisk senter. Detaljer om det nettbaserte dataregistreringssystemet blir for øyeblikket bestemt; en revidert studiehåndbok med fullstendige dataregistreringsdetaljer vil bli inkludert i de påfølgende versjonene av denne studiehåndboken.

Studien vil bli koordinert av en profesjonell datakoordinator, som holder til ved St Joseph's hospital. Dataintegriteten vil bli sikret ved å manuelt gjennomgå den elektroniske databasen for 5 % av innsendte poster, og sammenligne disse med kopier av papir-CRFene fra de aktuelle sentrene.

Randomiseringssekvensen for alle pasienter vil bli generert ved koordineringssenteret; Koordinatoren vil til enhver tid forbli maskert til behandlingstildeling.

Tilførsel av studiemedikament: Det er ingen oral form for vitamin K for tiden markedsført i Canada, derfor har tidligere undersøkelser brukt den intravenøse formuleringen administrert gjennom munnen. Demonstrasjon av at en tablettform er effektiv vil ytterligere forenkle (og oppmuntre) bruken av oral vitamin K. En 5 mg vitamin K-tablett er tilgjengelig i både Canada og USA (i Canada er stoffet kun tilgjengelig etter godkjenning fra Health Canada). For denne studien vil en forsyning av 5 mg vitamin K-tabletter bli hentet fra Merck Frosst Incorporated. Studieapoteker vil sammensette dette stoffet for å produsere matchende kapsler som inneholder enten laktose eller laktose og 1,25 mg vitamin K. Dette apoteket vil også levere medikamentemballasje og vil være ansvarlig for å klargjøre studiemedikamentsett som består av sekvensielt nummererte legemiddelforsyninger for hvert klinisk senter (etter en randomiseringsliste levert av studiekoordineringssenteret) og en forsyning med merkede 1,25 mg kapsler (for kohortstudie). Disse forsyningene vil deretter bli distribuert av det koordinerende senteret til hvert deltakende klinisk senter.

Rollen til de deltakende etterforskerne: Dr Mark Crowther er hovedsøkeren og vil være hovedansvarlig for alle aspekter av studien. Drs Ageno og Garcia vil, i tillegg til å fylle rollene som medetterforskere, koordinere rekruttering og ledelse av sentre i henholdsvis Italia og USA. Drs. Crowther, Ageno og Garcia vil utgjøre den utøvende styringskomiteen som vil møtes via telefonkonferanse minst en gang i måneden for å diskutere spesifikke prøveimplementering og ledelsesspørsmål. Styringskomiteen vil bestå av medlemmene av den utøvende styringskomiteen, samt de kanadiske deltakende etterforskerne (Drs Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon og Selby) og Dr Witt fra USA. Telefonstyringskomitémøter vil finne sted seks månedlige, eller oftere som bestemt av hovedetterforskeren. Styringskomiteen er ansvarlig for den overordnede gjennomføringen av studien, og vil handle etter anbefalingene fra studiens underutvalg.

Deltakende sentre representert ved støttebrev på dette tilskuddet inkluderer; Duke University (Dr Ortel); University of Washington (Dr. Wittkowsky); University of Massachusetts (Dr. Becker); IRCCS Maggiore sykehus i Milano (Dr. Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (Dr Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (Dr Testa og Alatri); Dr. Siragusa (Policlinico Palermo)

Bedømmelseskomité: En bedømmelseskomité bestående av tre tromboembolismeeksperter som ikke ellers er involvert i denne studien vil bli sammensatt. Alle rapporterte hemorragiske og trombotiske hendelser vil bli gjennomgått av denne komiteen, som vil bruke all tilgjengelig kildedokumentasjon for å bedømme kliniske hendelser. Denne komiteen vil bli sammenkalt når fullstendige data er tilgjengelige for de første 20 blødningene eller koaglene, og deretter med hvert multiplum av 20 hendelser. For å sikre ensartethet vil alle episoder med blødning bli bedømt etter forhåndsdefinerte kriterier. Komiteen vil rapportere resultatene av sin bedømmelse til Koordineringssenteret for inkludering i studiedatabasen. Selv om bedømmelsen av alle hendelser kan virke overdreven, er det mulig at bedømmelsen kan "oppgradere" hendelser som vurderes som mindre av stedsetterforskeren, og fremhever behovet for sentral gjennomgang av alle blødningshendelser.

DSMB: Et uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil bli opprettet. Utvalget vil bestå av 2 sakkyndige som ellers ikke er involvert i studien. Foreslåtte medlemmer er Dr Martin O'Donnell (Tromboembolismeekspert, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario) og Dr William Geerts (Tromboembolismeekspert, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario). Antall utfallshendelser vil bli registrert for kohortstudien og den randomiserte studien separat. DSMB vil bli innkalt når totalt 20 (eller multipler av disse) bedømmelsesbekreftede store blødninger eller tromber har oppstått i enten den randomiserte studien eller kohortstudien. Mens de forblir maskert til behandlingstildeling, vil DSMB gjennomgå kildematerialet som beskriver hendelsene. Hvis DSMB er bekymret for typen eller antall hendelser, vil de ha rett til å be styringskomiteen om å tillate dem å kontakte studiestatistikeren og få utført en ikke-blind, ikke-planlagt, midlertidig analyse for sikkerhet. Kun erfarne tromboembolismeeksperter er invitert inn i denne komiteen for å sikre at en slik interimsanalyse ikke blir utført som svar på mindre signifikante observasjoner. Hvis den foreløpige analysen tyder på at det er et betydelig sikkerhetsproblem (f.eks. hvis det er bevis på for mye større blødninger eller trombotiske hendelser, som indikert med en P-verdi på mindre enn 0,05), vil DSMB ha rett til å anbefale til styringen Komiteen at studien avsluttes.

Analyseplan:

Primæranalyse (Randomisert studie): Primæranalysen vil være en enkel sammenligning av andelen pasienter i placebo- og vitamin K-armen med bedømmelsesbekreftet blødning. Andelen i hver gruppe vil bli sammenlignet med en Chi-kvadrat eller Fishers eksakte test, som diktert av antall hendelser.

Sekundæranalyse: Andelen pasienter i hver gruppe med større blødninger, trombose og en sammensetning av alle uønskede utfall (tromboemboli, død og større blødninger) vil bli utført ved bruk av Chi square eller Fishers eksakte teknikk, som angitt. En regresjonsanalyse vil bli utført for å avgjøre om baselinevariabler inkludert mottak av medikament eller placebo, demografiske egenskaper, grad av forlengelse av det internasjonale normaliserte forholdet eller andre baselinevariabler predikerer uønskede hendelser. Til slutt vil de gjennomsnittlige INR-verdiene i de to gruppene sammenlignes ved bruk av ANOVA.

Primæranalyse (kohortstudie): Endringen i INR, og antall blødninger og blodpropper vil bli presentert grafisk.

Hyppighet av analyser (Randomisert forsøk): Det er planlagt tre interimsanalyser. Den første vil skje etter at 200 pasienter er registrert. I denne analysen vil ikke statistikeren være klar over behandlingstildeling; den totale blødningshastigheten for hele befolkningen vil bli beregnet. Forutsatt en balansert fordeling, forventer vi at arrangementsraten vil være 5,7 prosent. Hvis den observerte blødningsfrekvensen er mer enn 2,5 prosent over eller under 5,7 prosent, vil en revidert prøvestørrelse beregnes. Hvis den reviderte prøvestørrelsen antyder en ugjennomførlig stor studie (definert av behovet for mer enn 500 pasienter per arm), vil statistikeren avgjøre om begrenset registrering til pasienter med INR-verdier på mer enn 6,0 vil berike hendelsesfrekvensen tilstrekkelig til å tillate fullføring av studien med mindre enn 500 pasienter per arm. I disse analysene vil blinding for behandlingstildeling opprettholdes og prøvestørrelsen vil bli revidert forutsatt en 60 prosent reduksjon i risikoen for blødning i vitamin K-armen.

Andre og tredje interimsanalyse vil bli utført etter at 350 og 500 pasienter er innrullert. Hvis prøvestørrelsen justeres ved første interimanalyse, vil andre og tredje analyse utføres etter at henholdsvis 60 % og 75 % av den nødvendige prøvestørrelsen er registrert. For disse analysene vil studiestatistikeren være ublindet for behandlingstildeling, og andelen pasienter som lider av bedømmelsen bekreftet alvorlig blødning vil bli sammenlignet mellom de to gruppene. Hvis det er en behandlingsfordel målt ved en to-halet Chi-square eller Fishers eksakte test med en P-verdi på mindre enn 0,001, vil statistikeren anbefale studiens styringskomité at studien stoppes. Ethvert annet resultat vil resultere i en anbefaling om å fortsette denne studien.

Hyppighet av analyser (Kohortstudie): Det er ikke planlagt foreløpige analyser. Data Safety Monitoring Board (DSMB, se nedenfor) vil bli instruert om å overvåke hyppigheten av blødninger i denne gruppen. Hvis den øvre grensen for 95 % CI om risiko for blødning overstiger 5 % etter at minimum 20 pasienter har fullført 90 dagers utfallskonstatering, vil DSMB varsle styringskomiteen om at risikoen for blødning i kohortstudien er overdreven. Styringskomiteen vil da avgjøre om denne delen av studien skal avbrytes eller intervensjonen endres.

Planlagte undergruppeanalyser Responsen på vitamin K eller placebo måles på to måter i denne studien. Den første måten er ved å observere antall kliniske hendelser (trombose og blødning), og den andre er å observere endringer i INR-verdiene mellom dagen for studiemedikamentet og neste dag. Antallet kliniske hendelser i studien er sannsynligvis relativt lavt, noe som reduserer kraften til undergruppeanalyser for å avgjøre om baselinevariabler som graden av forlengelse av INR påvirker responsen på oral vitamin K. Men siden endringer i INR-verdien vil forekomme hos alle pasienter og siden INR er en kontinuerlig variabel, vil en undergruppeanalyse som undersøker påvirkningen av baselinevariabler (som graden av forlengelse av INR) på responsen på vitamin K. ha mer kraft hvis den utføres med endringen i INR-verdien som avhengig variabel. Denne analysen vil inkludere: demografiske grunnvariabler (som kjønn, vekt, tilstedeværelse av kreft og alder), graden av forlengelse av INR, vedlikeholdsdose av warfarin ved baseline og indikasjon for warfarinbehandling. Disse variablenes evne til å forutsi endringer i INR i både vitamin K- og placebogruppene vil bli beregnet. Det endelige målet med denne linjen med undersøkelser er å generere hypoteser om de faktorene (hvis noen) som påvirker responsen på vitamin K. Disse hypotesene kan testes i fremtidige studier der dosen av vitamin K modifiseres basert på tilstedeværelse eller fravær av disse risikofaktorene.