Vitamina K oral para coagulopatia associada à varfarina

Qual é o problema a ser abordado? Embora a varfarina seja um anticoagulante altamente eficaz, ela causa sangramento. O risco de sangramento em um indivíduo é aumentado por uma série de fatores, incluindo idade, sexo e hemorragia prévia. No entanto, o único preditor mais forte de hemorragia é o prolongamento excessivo da razão normalizada internacional (INR). Mostramos que doses baixas de vitamina K oral reduzem de forma confiável um INR excessivamente prolongado; nossa hipótese é que esse tratamento também reduzirá o risco de hemorragia sem aumentar o risco de trombose. O objetivo deste estudo é demonstrar que a vitamina K oral em baixas doses melhora a segurança da terapia anticoagulante oral, reduzindo o risco de sangramento sem causar trombose, em pacientes com valores de INR superiores a 4,5.

Antecedentes e justificativa para o estudo (eficácia e toxicidade da varfarina): A varfarina reduz o risco de trombose venosa primária ou recorrente em 80 a 90 por cento e reduz o risco de trombose arterial primária ou recorrente em 50 a 65 por cento (1;2) . Na América do Norte, mais de 1 milhão de pacientes recebem varfarina diariamente e, em Ontário, mais de 300.000 prescrições de varfarina são preenchidas anualmente. A principal toxicidade da varfarina é o sangramento, que pode ser fatal. Embora possa ocorrer sangramento quando a razão normalizada internacional (INR) está na "faixa terapêutica" (2,0 a 3,0 para a maioria das indicações), muitos pacientes que sangram têm valores de INR supraterapêuticos. De fato, grandes estudos sugerem que os pacientes passam de 10 a 20 por cento de seu tempo com valores de INR excessivamente prolongados e uma clínica de anticoagulação relatou que de 7.279 pacientes tratados em um intervalo de 5 anos, 1.995 tiveram pelo menos um INR maior que 6,0 (3). Além disso, o risco de hemorragia aproximadamente dobra para cada aumento no INR de 1,0 unidade (4-7).

Antecedentes e justificativa para o estudo (Riscos de um INR excessivamente prolongado) O risco de hemorragia em pacientes com coagulopatia assintomática associada à varfarina foi destacado por Hylek e colegas (8). Neste estudo, 114 pacientes que apresentavam valores de INR acima de 6,0 simplesmente tiveram sua varfarina suspensa até que o INR caísse para a faixa desejada. No período de acompanhamento de duas semanas, 10 dos 114 (8,8%, intervalo de confiança de 95% (IC) 3,6 a 14,0) pacientes apresentaram sangramento, incluindo 5 sangramentos graves e dois fatais. Assim, o risco de hemorragia grave e hemorragia fatal foi de 4,4% (IC 95% 0,6, 8,1) e 1,7% (IC 95% 0, 4,2), respectivamente. Da mesma forma, Oden e colegas (4) demonstraram que a taxa de mortalidade atribuível ao sangramento por 100 pacientes-ano de acompanhamento foi 22 vezes maior em pacientes com valores de INR entre 6,0 e 6,9, em comparação com pacientes com INR entre 2,0 e 2,4. A observação de que a elevação excessiva do INR está associada ao sangramento sugere que a identificação de uma técnica eficaz para diminuir o INR reduzirá o sangramento.

Antecedentes e Justificativa (Tratamento da coagulopatia associada à varfarina) Além de simplesmente suspender a varfarina e permitir que o INR caia para a faixa desejada, duas abordagens "ativas" são usadas para diminuir o INR em pacientes excessivamente anticoagulados. A transfusão de concentrados de fator de coagulação substitui os fatores de coagulação ausentes. A vitamina K suplementar antagoniza o efeito da varfarina, aumentando assim a síntese endógena desses mesmos fatores.

A transfusão com fatores de coagulação recombinantes ou derivados de humanos pode normalizar rapidamente o INR. No entanto, esse tratamento é caro, inconveniente, associado a complicações infecciosas ou outras, como alergia ou trombose, e nunca foi estudado prospectivamente em pacientes não hemorrágicos (9). Assim, a terapia transfusional não deve ser usada para corrigir um valor de INR excessivamente prolongado em pacientes sem sangramento.

O que este estudo pretende provar?

Prevemos que este estudo irá provar que:

1. A vitamina K oral reduz o risco de sangramento em pacientes em uso de varfarina que apresentam valores de INR entre 4,5 e 10,0.
2. Que a vitamina K oral não aumenta o risco de trombose quando administrada a esses pacientes.
3. Essa vitamina K oral em baixa dose reduzirá o INR para uma faixa aceitável em uma alta proporção de pacientes que apresentam um INR superior a 10,0

Por que esse teste é necessário agora? Este estudo é necessário agora porque há novas evidências confirmando a associação entre valores prolongados de INR e o risco de sangramento (4;8), porque novas evidências sugerem que a vitamina K oral reduz efetivamente o INR (12-15;17) e, portanto, pode reduzir o sangramento (13) e porque a relação risco/benefício da vitamina K oral permanece incerta.

Estudos publicados anteriormente por nosso grupo sugerem que a vitamina K oral reduz efetivamente o valor do INR. No entanto, apesar do rigor e da publicação em periódicos de alto impacto, nossos estudos ainda não influenciaram a prática clínica. Uma pesquisa recente nos Estados Unidos confirmou que a maioria dos médicos diante de um paciente excessivamente anticoagulado e sem sangramento simplesmente suspenderia a varfarina e não administraria vitamina K oral (18). A falta de uso da vitamina K é atribuída a pelo menos quatro fatores; Em primeiro lugar, nenhum estudo mostrou inequivocamente que a vitamina K oral reduz o risco de hemorragia. Embora nosso primeiro estudo randomizado (13) tenha encontrado menos sangramento em pacientes que receberam vitamina K, o sangramento no grupo placebo ocorreu mais de uma semana após a randomização, tornando possível que essa observação fosse atribuível ao acaso. Em segundo lugar, existe a preocupação de que, independentemente de sua via de administração, a vitamina K possa colocar os pacientes em risco de trombose por "corrigir demais" o INR. Embora nossos dois estudos randomizados não tenham mostrado evidências de que doses baixas de vitamina K causem resistência à varfarina ou trombose, pelo menos uma outra publicação sugeriu que isso pode ocorrer (19). Em terceiro lugar, a estratégia "passiva" de simplesmente suspender a varfarina é simples, barata e de fácil aplicação. Finalmente, o acesso a uma forma conveniente de vitamina K é uma grande barreira, pois não há uma forma conveniente e facilmente administrada de vitamina K oral em muitas jurisdições.

Projeto e implementação do estudo

Desenho do ensaio: Este estudo é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico com um estudo de coorte simultâneo (Apêndice 1 - Diagrama de Fluxo do Estudo). O estudo randomizado incluirá pacientes com valores de INR de 4,5 a 10,0. O estudo de coorte incluirá pacientes com valores de INR superiores a 10,0.

Intervenções do estudo:

ENSAIO RANDOMIZADO (INR 4,5 a 10,0): Os pacientes elegíveis e consentidos descontinuarão temporariamente a varfarina e serão randomizados para receber uma única cápsula contendo 1,25 mg de vitamina K oral ou nenhum medicamento ativo.() ESTUDO DE COORTE (INR superior a 10,0): Todos os pacientes elegíveis receberão 2,5 mg de vitamina K.

Alocação para grupos de estudo:

Existem três tipos de clínicas de anticoagulantes. No primeiro tipo, os pacientes se apresentam à clínica para coleta de sangue e aguardam seu INR. A dose de varfarina é então prescrita com base nesses resultados. Nesse tipo de clínica, os pacientes serão identificados no momento em que for descoberto o prolongamento do INR. O consentimento para o estudo será obtido e o paciente receberá o próximo kit de estudo numerado, do qual será administrada uma única cápsula contendo vitamina K ou placebo. Em clínicas nas quais um dispositivo de ponto de atendimento é usado para determinações de INR, o INR será confirmado com uma amostra venosa antes de o paciente ser inscrito. Para os propósitos deste estudo, tais centros serão chamados de locais do "grupo 1".

A clínica de anticoagulantes mais comum é aquela em que os pacientes têm seu INR determinado por um laboratório externo, com os resultados chamados a um médico clínico, enfermeiro ou farmacêutico. Dentro de tal clínica, é impraticável exigir que os pacientes se apresentem ao hospital para avaliação e randomização no dia em que seu INR for prolongado. Para as clínicas que usam esse modelo, propomos que, quando os pacientes apresentam um INR superior a 4,5, eles sejam avaliados por telefone para os critérios de inclusão e exclusão do estudo. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão, sem critérios de exclusão, serão solicitados a fornecer consentimento por telefone para o estudo. Assim que o consentimento for obtido e os formulários do estudo forem preenchidos usando as informações obtidas por telefone, o centro de estudos providenciará para que o próximo medicamento do estudo numerado seja alocado ao paciente. O medicamento do estudo será então enviado para o paciente usando táxis ou um serviço de correio dedicado. O recebimento e o consumo do medicamento serão então confirmados no momento da avaliação obrigatória no centro no dia seguinte.

Para os propósitos deste estudo, todos os centros que usam esta forma de alocação para o medicamento em estudo serão chamados de centros do "grupo 2".

Nos centros do grupo 1 e do grupo 2, os pacientes com valores de INR superiores a 10,0 receberão duas cápsulas, cada uma contendo 1,25 mg de vitamina K oral. Um suprimento dessas cápsulas será fornecido a todos os centros participantes em um recipiente claramente identificado. Este medicamento será fornecido ao paciente da mesma forma que o medicamento é fornecido aos pacientes no estudo de coorte.

O retorno oportuno dos valores de INR é um problema quando os valores de INR são obtidos fora do hospital. Em alguns casos, por exemplo, o INR pode não estar disponível até tarde da noite ou no dia seguinte à coleta de sangue. Se mais de 24 horas se passaram desde a coleta de sangue e o momento em que um paciente seria elegível para randomização, o paciente será considerado inelegível para o estudo. Nesses casos, no entanto, o INR pode ser repetido (por exemplo, no hospital ou no laboratório clínico) e, se o INR permanecer acima de 4,5, o paciente poderá ser inscrito.

Os pacientes que auto-administram o medicamento do estudo serão solicitados a trazer suas cápsulas não utilizadas para a clínica no dia seguinte à randomização. Isso garantirá que eles tomaram a cápsula correta.

O mecanismo usado com menos frequência para monitorar a terapia com varfarina é o automonitoramento do paciente usando um dispositivo de teste de ponto de atendimento (POCT). Os pacientes monitorados com POCT são responsáveis ​​por determinar seu INR e ajustar a dose de varfarina com base no resultado do INR. Os pacientes que se automonitoram usando testes no local de atendimento e que descobrem ter um INR superior a 4,5 serão solicitados a entrar em contato com a equipe clínica. Antes de ser abordado para consentimento para entrar neste estudo, o INR do paciente será confirmado em uma amostra de sangue venoso organizada por sua clínica de anticoagulantes anfitriã. Dado que os pacientes deste grupo serão randomizados enquanto estiverem no centro de estudo, para fins deste estudo, esses pacientes serão considerados no grupo 1.

Grupo 1 e grupo 2 definem grupos arbitrários. As clínicas podem ter uma mistura de pacientes do grupo 1 e do grupo 2; tais clínicas terão alguns pacientes que assinaram consentimentos e que serão randomizados "em casa" (paciente do grupo 2) e outros que serão randomizados e receberão o medicamento do estudo "no centro". Independentemente de onde os pacientes estejam no momento da randomização, eles serão alocados para o próximo suprimento disponível de medicamento do estudo no momento da randomização.

Procedimento para lidar com pacientes elegíveis para o estudo em mais de uma ocasião: Os pacientes só podem ser inscritos no estudo randomizado ou no estudo de coorte uma vez. No entanto, um paciente previamente inscrito no estudo de coorte que apresentou em uma ocasião posterior um INR de 4,5 a 10 seria elegível para o estudo randomizado. Da mesma forma, os pacientes previamente inscritos no estudo randomizado são elegíveis para o estudo de coorte. Para garantir que os resultados do estudo randomizado não sejam confundidos pela participação no estudo de coorte, deve haver pelo menos um mês entre o momento em que um paciente é inscrito no estudo de coorte e sua subseqüente inscrição no estudo clínico randomizado.

Método de randomização: A randomização será realizada usando uma sequência de randomização gerada por computador. Essa sequência orientará a embalagem dos medicamentos. O suprimento do medicamento do estudo será embalado e distribuído a cada centro de estudo em lotes de frascos de comprimidos devidamente numerados e rotulados sequencialmente. Um suprimento adicional, claramente rotulado, de cápsulas contendo 1,25 mg de vitamina K oral será distribuído a cada centro participante. Os pacientes serão randomizados alocando o próximo frasco de comprimidos numerado sequencialmente.

Qual é a frequência de acompanhamento do estudo? Os pacientes serão vistos em cada centro clínico participante pela equipe do estudo nos dias 1 e 14 (+/- 2 dias) após a randomização. Todos os pacientes serão contatados por telefone nos dias 3, 7, 28 e 90. Contato adicional e amostragem de INR necessários para administrar a terapia anticoagulante do paciente serão feitos conforme necessário.

Quais são as medidas de resultado do estudo? O desfecho primário é "todo sangramento clinicamente evidente". As medidas de desfecho secundário são "todas as hemorragias graves confirmadas pela adjudicação", "todos os eventos trombóticos confirmados pela adjudicação", "alterações nos valores de INR" e "custo-efetividade"

Por que incluir todos os sangramentos e como esse ponto final é definido? Estudos anteriores, tanto do tratamento antitrombótico quanto do tratamento da coagulopatia associada à varfarina, usaram apenas hemorragia importante como medida de sangramento. Nesses estudos, "hemorragia grave" foi escolhida como a medida primária porque é detectada e julgada independentemente com mais facilidade do que "toda hemorragia". Além disso, na maioria desses estudos de terapia antitrombótica, pacientes com trombose aguda (ou aqueles com alto risco de trombose aguda) são incluídos. No cenário de trombose aguda, é provável que os médicos e pacientes estejam dispostos a tolerar pequenos sangramentos como uma das complicações "inevitáveis" da terapia antitrombótica. Nem os pacientes nem os médicos estariam dispostos a interromper um tratamento eficaz para trombose aguda com risco de vida por causa de sangramento menor. No entanto, no cenário da terapia de manutenção com varfarina, sangramentos menores, como hematomas imprevistos, epistaxe ou perda excessiva de sangue menstrual no contexto de um valor de INR excessivamente prolongado, são desconcertantes, perturbadores, dispendiosos se os pacientes procurarem atendimento médico e provavelmente reduzirão a adesão. Uma vez que acreditamos que a redução de todas as complicações hemorrágicas (maiores e menores) é necessária para maximizar a utilidade da terapia com varfarina, optamos por medir todo o sangramento como nossa medida de resultado primário de eficácia. Achamos que isso é apropriado, pois a intervenção do estudo é mascarada; portanto, embora o sangramento menor seja subjetivo, os pacientes devem desconhecer sua alocação de tratamento e, portanto, o tratamento que recebem não influenciará o relato de eventos clínicos.

Medidas de resultados secundários:

Hemorragia maior: Como prevemos que muitos médicos desejarão saber o impacto da vitamina K no "sangramento maior", também compararemos as taxas de todos os sangramentos maiores confirmados pela adjudicação entre os grupos. Todos os eventos hemorrágicos serão submetidos ao comitê de adjudicação central e o sangramento maior será confirmado por adjudicação central padronizada e mascarada (consulte o apêndice 2).

Eventos Trombóticos: A cada visita clínica e acompanhamento telefônico serão buscados sinais e sintomas de eventos trombóticos. Se houver suspeita de evento trombótico, a documentação objetiva apropriada será obtida e encaminhada ao Comitê Central de Adjudicação. O comitê julgará esses eventos trombóticos usando critérios pré-especificados e validados (consulte o apêndice 2).

Custo-efetividade: Serão coletados detalhes sobre o número e frequência das intervenções, resultados e morbidade associada. Este material servirá de base para um estudo de custo-efetividade subseqüente. Dado que a vitamina K é muito barata (a vitamina K oral custa menos de 5 $ canadenses por dose na maioria das jurisdições) e o custo do sangramento é alto (estudos de custo-efetividade anteriores estimaram que um episódio de sangramento maior custa mais de 5.000 $ canadenses por evento (20)) é muito provável que o uso de vitamina K oral seja altamente custo-efetivo.

Plano para determinar eventos de resultados: Sinais ou sintomas de todos os sangramentos e tromboses (maiores e menores) serão procurados em cada visita clínica ou telefonema. Se houver relato de sangramento ou trombose, toda a documentação objetiva disponível, como registros hospitalares, registros de transfusões ou resultados de investigações diagnósticas ou terapêuticas (como endoscopia), será obtida. Hemorragias menores freqüentemente não levam a avaliação médica; nos casos em que um sangramento menor é relatado, o cenário específico, a natureza, a duração e as ações necessárias serão buscadas para cada evento relatado pelo paciente.

Determinação do tamanho da amostra (INR 4,5 a 10,0): A taxa estimada de todos os sangramentos em pacientes que apresentam prolongamento excessivo do INR associado à varfarina, tratados com a simples retirada da varfarina, é de 8% nos 30 dias seguintes (8). Acreditamos que os médicos estariam dispostos a tratar um mínimo de 20 pacientes com vitamina K oral para prevenir um episódio de sangramento, portanto, a "diferença minimamente importante clinicamente" que desejamos detectar com segurança é de 5% (21;22). Essa redução no risco de sangramento (de 8% naqueles que recebem placebo para 3% naqueles que recebem vitamina K) representa cerca de 60% de redução do risco. É razoável esperar que 1,25 mg de vitamina K oral produza uma redução de pelo menos 60% no risco de sangramento com base nas seguintes suposições: (a) É provável que o INR no braço placebo diminua em cerca de um ponto INR nas primeiras 24 horas, enquanto o INR no grupo da vitamina K provavelmente diminuirá em cerca de 3,9 pontos INR. Esses declínios são baseados nos resultados alcançados em nossos 3 estudos publicados de vitamina K oral (10;12;13). (b) Uma redução de 2,9 pontos no INR deve estar associada a uma redução de 6 vezes no risco de hemorragia (com base na suposição de que um aumento de 1 ponto no INR dobra o risco de sangramento (4-7)). (c) A redução de risco de 60% é uma interpretação conservadora do efeito de uma redução de 6 vezes no risco de hemorragia.

Para atingir nosso objetivo de detectar com segurança uma redução de 5% no risco de hemorragia, precisaremos inscrever 330 pacientes em cada braço do estudo para ter 80% de poder com um alfa bilateral de 0,05. Este cálculo do tamanho da amostra é baseado nas seguintes suposições:

Figura 4: Cálculo do tamanho da amostra

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 onde Zα = 1,96, Z = 0,84

pc é a proporção com sucesso no grupo controle (sem sangramento) e é igual a 0,92 pi é a proporção com sucesso no grupo intervenção (sem sangramento) e é igual a 0,97

e p = (pi + pc)/2

assim, o tamanho total da amostra é 652

Para acomodar perdas antecipadas de acompanhamento (que foram mínimas em nossos estudos anteriores), aumentaremos o tamanho da amostra em 5% (para 690 pacientes)

Determinação do tamanho da amostra (estudo de coorte): O tamanho da amostra para o estudo de coorte é inteiramente de conveniência; uma vez que não há dados de boa qualidade sobre a eficácia da vitamina K oral em pacientes com valores de INR superiores a 10,0, simplesmente inscreveremos e acompanharemos esses pacientes conforme estiverem disponíveis. Os dados derivados desta coorte podem então ser usados ​​como base para futuras investigações.

Administração do estudo:

Contabilização da não conformidade: O tamanho da amostra não foi ajustado para refletir a não conformidade. É improvável que os pacientes não cumpram com uma dose única do medicamento do estudo administrado no momento da randomização. Por exemplo, em nossos estudos anteriores, nenhum dos 134 pacientes que receberam vitamina K oral não cumpriu ou perdeu o acompanhamento.

Contabilização de "perda de acompanhamento": Não tivemos anteriormente pacientes perdidos de acompanhamento em nossos estudos de vitamina K e prevemos que a taxa neste estudo será insignificante (ou seja, menos de 5%). A baixa taxa de perda de acompanhamento se deve, em grande parte, ao fato de que (a) os pacientes terão apenas 2 visitas clínicas ao longo do estudo (dias 1 e 14) e (b) todos os outros acompanhamentos up será realizado por telefone. Além disso, os pacientes que recebem varfarina estão cientes da necessidade de monitoramento de sua varfarina e, portanto, aceitam a necessidade de reavaliações médicas e laboratoriais periódicas. Isso aumenta a probabilidade de que eles estejam dispostos e sejam capazes de participar do acompanhamento do estudo.

Coordenação do estudo: O estudo será coordenado pela Unidade de Pesquisa de Tromboembolismo do St Joseph's Hospital em Hamilton, Ontário. O envio de dados ao centro coordenador ocorrerá por meio de um sistema de banco de dados seguro baseado na Web, que será complementado por cópias em papel dos formulários de relato de caso que serão mantidos em cada centro clínico. Detalhes do sistema de entrada de dados baseado na web estão atualmente sendo determinados; um manual de estudo revisado com detalhes completos de entrada de dados será incluído nas versões subseqüentes deste manual de estudo.

O estudo será coordenado por um coordenador profissional de dados, que trabalha no hospital St Joseph's. A integridade dos dados será assegurada pela revisão manual do banco de dados eletrônico de 5% dos registros enviados e pela comparação com cópias dos CRFs em papel dos centros relevantes.

A sequência de randomização para todos os pacientes será gerada no centro coordenador; o coordenador permanecerá mascarado para alocação de tratamento em todos os momentos.

Fornecimento do medicamento do estudo: Não há forma oral de vitamina K atualmente comercializada no Canadá, portanto, nossas investigações anteriores usaram a formulação intravenosa administrada por via oral. A demonstração de que uma forma de comprimido é eficaz simplificaria ainda mais (e encorajaria) o uso de vitamina K oral. Um comprimido de 5 mg de vitamina K está disponível no Canadá e nos Estados Unidos (no Canadá, o medicamento está disponível somente após a aprovação da Health Canada). Para este estudo, um suprimento de comprimidos de 5 mg de vitamina K será obtido da Merck Frosst Incorporated. As farmácias do estudo irão compor este medicamento para produzir cápsulas correspondentes contendo lactose ou lactose e 1,25 mg de vitamina K. Esta farmácia também fornecerá embalagens de medicamentos e será responsável pela preparação dos kits de medicamentos do estudo, que consistem em suprimentos de medicamentos numerados sequencialmente para cada centro clínico (seguindo uma lista de randomização fornecida pelo centro coordenador do estudo) e um suprimento de cápsulas rotuladas de 1,25 mg (para o estudo de coorte). Esses suprimentos serão então distribuídos pelo centro coordenador para cada centro clínico participante.

Papel dos investigadores participantes: Dr. Mark Crowther é o requerente principal e será o principal responsável por todos os aspectos do estudo. Os Drs. Ageno e Garcia, além de cumprirem as funções de co-investigadores, coordenarão o recrutamento e a gestão de centros na Itália e nos Estados Unidos, respectivamente. Os Drs. Crowther, Ageno e Garcia farão parte do comitê diretivo executivo, que se reunirá por teleconferência pelo menos uma vez por mês para discutir questões específicas de gerenciamento e implementação de testes. O comitê diretivo será composto pelos membros do comitê diretivo executivo, bem como pelos investigadores canadenses participantes (Drs Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon e Selby) e pelo Dr. Witt, dos Estados Unidos. As reuniões do Comitê Diretivo por telefone ocorrerão semestralmente ou com mais frequência, conforme determinado pelo Pesquisador Principal. O Comitê Diretivo é responsável pela condução geral do estudo e agirá de acordo com as recomendações dos subcomitês do estudo.

Os centros participantes representados por cartas de apoio a esta concessão incluem; Duke University (Dr. Ortel); Universidade de Washington (Dr. Wittkowsky); Universidade de Massachusetts (Dr. Becker); Hospital IRCCS Maggiore de Milão (Dr. Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (Dr. Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (Dr. Testa e Alatri); Dr. Siragusa (Policlínica Palermo)

Comitê de julgamento: Será convocado um Comitê de julgamento de três especialistas em tromboembolismo não envolvidos neste estudo. Todos os eventos hemorrágicos e trombóticos relatados serão revisados ​​por este comitê, que usará toda a documentação de origem disponível para julgar os eventos clínicos. Este comitê será convocado quando os dados completos estiverem disponíveis nos primeiros 20 sangramentos ou coágulos e, subsequentemente, com cada múltiplo de 20 eventos. Para garantir uniformidade, todos os episódios de hemorragia serão julgados de acordo com critérios pré-especificados. O comitê relatará os resultados de sua adjudicação ao Centro de Coordenação para inclusão no banco de dados do estudo. Embora a adjudicação de todos os eventos possa parecer excessiva, é possível que a adjudicação possa "melhorar" os eventos considerados menores pelo investigador do centro, destacando a necessidade de revisão central de todos os eventos hemorrágicos.

DSMB: Será constituído um Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) independente. O comitê será composto por 2 especialistas que não estão envolvidos no estudo. Os membros propostos são o Dr. Martin O'Donnell (especialista em tromboembolismo, Henderson Hospital, Hamilton, Ontário) e o Dr. William Geerts (especialista em tromboembolismo, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontário). O número de eventos de resultado será registrado para o estudo de coorte e o estudo randomizado separadamente. O DSMB será convocado quando um total de 20 (ou múltiplos) sangramentos maiores ou trombos confirmados por adjudicação tiverem ocorrido no estudo randomizado ou no estudo de coorte. Enquanto permanece mascarado para alocação de tratamento, o DSMB revisará o material de origem que descreve os eventos. Se o DSMB estiver preocupado com o tipo ou número de eventos, ele terá o direito de pedir ao comitê de direção para permitir que eles entrem em contato com o estatístico do estudo e realizem uma análise provisória não cega e não planejada para segurança. Apenas especialistas experientes em tromboembolismo foram convidados para este comitê, para garantir que tal análise provisória não seja realizada em resposta a observações menos significativas. Se a análise intermediária sugerir que há uma preocupação de segurança significativa (por exemplo, se houver evidência de sangramento maior excessivo ou eventos trombóticos, conforme indicado por um valor de P inferior a 0,05), o DSMB terá o direito de recomendar ao Comitê Diretivo Comitê que o estudo seja encerrado.

Plano de análise:

Análise primária (ensaio randomizado): A análise primária será uma comparação simples da proporção de pacientes no braço placebo e vitamina K com sangramento confirmado por adjudicação. A proporção em cada grupo será comparada usando um teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme determinado pelo número de eventos.

Análise secundária: A proporção de pacientes em cada grupo com hemorragia grave, trombose e um composto de todos os resultados adversos (tromboembolismo, morte e hemorragia grave) será realizada usando uma técnica qui-quadrado ou exata de Fisher, conforme indicado. Uma análise de regressão será realizada para determinar se as variáveis ​​basais, incluindo o recebimento do medicamento ou placebo, características demográficas, grau de prolongamento da razão normalizada internacional ou outras variáveis ​​basais preveem eventos adversos. Finalmente, os valores médios de INR nos dois grupos serão comparados usando ANOVA.

Análise primária (estudo de coorte): A alteração no INR e o número de sangramentos e coágulos serão apresentados graficamente.

Frequência das análises (ensaio randomizado): Três análises intermediárias estão planejadas. A primeira ocorrerá após a inscrição de 200 pacientes. Nessa análise, o estatístico não estará ciente da alocação do tratamento; a taxa geral de sangramento para toda a população será computada. Assumindo uma alocação balanceada, prevemos que a taxa de evento será de 5,7 por cento. Se a taxa observada de hemorragia for mais de 2,5 por cento acima ou abaixo de 5,7 por cento, um tamanho de amostra revisado será calculado. Se o tamanho da amostra revisada sugerir um estudo inviável grande (definido pela necessidade de mais de 500 pacientes por grupo), o estatístico determinará se limitar a inscrição a pacientes com valores de INR superiores a 6,0 enriquecerá a taxa de eventos suficientemente para permitir a conclusão do o estudo com menos de 500 pacientes por braço. Nessas análises, o sigilo quanto à alocação do tratamento será mantido e o tamanho da amostra será revisado, assumindo uma redução de 60% no risco de sangramento no braço da vitamina K.

A segunda e terceira análises intermediárias serão realizadas após 350 e 500 pacientes terem sido inscritos. Se o tamanho da amostra for ajustado na primeira análise intermediária, a segunda e a terceira análises serão realizadas após 60% e 75%, respectivamente, do tamanho da amostra necessário. Para essas análises, o estatístico do estudo não será cegado para a alocação do tratamento e a proporção de pacientes que sofrem hemorragia grave confirmada pela adjudicação será comparada entre os dois grupos. Se houver uma vantagem do tratamento medida por um qui-quadrado bicaudal ou teste exato de Fisher com um valor de P inferior a 0,001, o estatístico recomendará ao Comitê Diretor do estudo que o estudo seja interrompido. Qualquer outro resultado resultará em uma recomendação para continuar este estudo.

Frequência das análises (estudo de coorte): Nenhuma análise interina está planejada. O Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB, veja abaixo) será instruído a monitorar a frequência de hemorragia neste grupo. Se o limite superior do IC de 95% sobre o risco de hemorragia exceder 5% após um mínimo de 20 pacientes terem concluído a apuração do resultado de 90 dias, o DSMB notificará o Comitê Diretor de que o risco de hemorragia no estudo de coorte é excessivo. O comitê diretivo decidirá se este braço do estudo deve ser descontinuado ou a intervenção modificada.

Análises planejadas de subgrupo A resposta à vitamina K ou ao placebo é medida de duas maneiras neste estudo. A primeira forma é observando o número de eventos clínicos (trombose e hemorragia) e a segunda é observando mudanças nos valores de INR entre o dia da droga em estudo e o dia seguinte. É provável que o número de eventos clínicos no estudo seja relativamente baixo, reduzindo o poder das análises de subgrupo para determinar se as variáveis ​​basais, como o grau de prolongamento do INR, influenciam a resposta à vitamina K oral. No entanto, como ocorrerão alterações no valor do INR em todos os pacientes e como o INR é uma variável contínua, uma análise de subgrupo que examine a influência das variáveis ​​basais (como o grau de prolongamento do INR) na resposta à vitamina K será tem mais poder se for realizada com a alteração do valor do INR como variável dependente. Esta análise incluirá: variáveis ​​demográficas basais (como sexo, peso, presença de câncer e idade), grau de prolongamento do INR, dose basal de manutenção de varfarina e indicação para terapia com varfarina. A capacidade dessas variáveis ​​de prever alterações no INR nos grupos de vitamina K e placebo será calculada. O objetivo final desta linha de investigação é gerar hipóteses sobre os fatores (se houver) que influenciam a resposta à vitamina K. Essas hipóteses podem ser testadas em estudos futuros nos quais a dose de vitamina K seja modificada com base na presença ou ausência desses fatores de risco.