Orales Vitamin K bei Warfarin-assoziierter Koagulopathie

Was ist das Problem, das angegangen werden soll? Obwohl Warfarin ein hochwirksames Antikoagulans ist, verursacht es Blutungen. Das individuelle Blutungsrisiko wird durch eine Reihe von Faktoren erhöht, darunter Alter, Geschlecht und frühere Blutungen. Der stärkste Prädiktor für eine Blutung ist jedoch eine übermäßige Verlängerung der International Normalized Ratio (INR). Wir haben gezeigt, dass niedrig dosiertes orales Vitamin K eine zu lange INR zuverlässig reduziert; Wir gehen davon aus, dass diese Behandlung auch das Blutungsrisiko verringert, ohne das Thromboserisiko zu erhöhen. Das Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass niedrig dosiertes orales Vitamin K die Sicherheit der oralen Antikoagulanzientherapie verbessert, indem es das Blutungsrisiko verringert, ohne Thrombose zu verursachen, bei Patienten mit INR-Werten von mehr als 4,5.

Hintergrund und Begründung der Studie (Wirksamkeit und Toxizität von Warfarin): Warfarin reduziert das Risiko einer ersten oder erneuten venösen Thrombose um 80 bis 90 Prozent und das Risiko einer ersten oder erneuten arteriellen Thrombose um 50 bis 65 Prozent (1;2) . In Nordamerika erhalten mehr als 1 Million Patienten täglich Warfarin und in Ontario werden jährlich mehr als 300.000 Rezepte für Warfarin ausgestellt. Die Haupttoxizität von Warfarin sind Blutungen, die tödlich sein können. Obwohl Blutungen auftreten können, wenn die International Normalized Ratio (INR) im „therapeutischen Bereich“ (2,0 bis 3,0 für die meisten Indikationen) liegt, haben viele Patienten, die bluten, supratherapeutische INR-Werte. In der Tat deuten große Studien darauf hin, dass Patienten 10 bis 20 Prozent ihrer Zeit mit übermäßig verlängerten INR-Werten verbringen, und eine Antikoagulationsklinik hat berichtet, dass von 7.279 Patienten, die über einen Zeitraum von 5 Jahren behandelt wurden, 1.995 mindestens einen INR-Wert von mehr als 6,0 hatten (3). Darüber hinaus verdoppelt sich das Blutungsrisiko ungefähr für jede Erhöhung der INR um 1,0 Einheiten (4-7).

Hintergrund und Begründung der Studie (Risiken einer übermäßig verlängerten INR) Das Blutungsrisiko bei Patienten mit asymptomatischer Warfarin-assoziierter Koagulopathie wurde von Hylek und Kollegen hervorgehoben (8). In dieser Studie wurde 114 Patienten, die sich mit INR-Werten von mehr als 6,0 vorstellten, ihr Warfarin einfach vorenthalten, bis die INR auf den gewünschten Bereich gesunken war. In der zweiwöchigen Nachbeobachtungsphase traten bei 10 der 114 (8,8 %, 95 % Konfidenzintervall (KI) 3,6 bis 14,0) Patienten Blutungen auf, darunter 5 schwere und zwei tödliche Blutungen. Somit betrug das Risiko für schwere Blutungen und tödliche Blutungen 4,4 % (95 % KI 0,6; 8,1) bzw. 1,7 % (95 % KI 0; 4,2). In ähnlicher Weise zeigten Oden und Kollegen (4), dass die auf Blutungen zurückzuführende Sterblichkeitsrate pro 100 Patientenjahre Nachbeobachtung bei Patienten mit INR-Werten zwischen 6,0 und 6,9 22-mal höher war als bei Patienten mit INR-Werten zwischen 2,0 und 2,4. Die Beobachtung, dass ein übermäßiger Anstieg des INR mit Blutungen einhergeht, legt nahe, dass die Identifizierung einer wirksamen Technik zur Senkung des INR die Blutung reduzieren wird.

Hintergrund und Begründung (Behandlung von Warfarin-assoziierter Koagulopathie) Neben dem einfachen Absetzen von Warfarin und dem Absenken der INR auf den gewünschten Bereich werden zwei „aktive“ Ansätze verwendet, um die INR bei Patienten mit übermäßiger Antikoagulation zu senken. Die Transfusion von Gerinnungsfaktorkonzentraten ersetzt fehlende Gerinnungsfaktoren. Zusätzliches Vitamin K antagonisiert die Wirkung von Warfarin und erhöht so die endogene Synthese eben dieser Faktoren.

Eine Transfusion mit humanen oder rekombinanten Gerinnungsfaktoren kann die INR schnell normalisieren. Diese Behandlung ist jedoch teuer, unpraktisch, mit infektiösen oder anderen Komplikationen wie Allergien oder Thrombosen verbunden und wurde nie prospektiv bei nicht blutenden Patienten untersucht (9). Daher sollte eine Transfusionstherapie nicht verwendet werden, um einen übermäßig verlängerten INR-Wert bei nicht blutenden Patienten zu korrigieren.

Was soll diese Studie beweisen?

Wir gehen davon aus, dass diese Studie Folgendes beweisen wird:

1. Oral verabreichtes Vitamin K reduziert das Blutungsrisiko bei Patienten, die Warfarin einnehmen und INR-Werte zwischen 4,5 und 10,0 aufweisen.
2. Dass orales Vitamin K das Thromboserisiko nicht erhöht, wenn es solchen Patienten verabreicht wird.
3. Dieses niedrig dosierte orale Vitamin K wird den INR bei einem hohen Anteil von Patienten mit einem INR von mehr als 10,0 auf einen akzeptablen Bereich senken

Warum ist diese Studie jetzt erforderlich? Diese Studie ist jetzt erforderlich, weil es neue Beweise gibt, die den Zusammenhang zwischen verlängerten INR-Werten und dem Blutungsrisiko bestätigen (4; 8), weil neue Beweise darauf hindeuten, dass orales Vitamin K den INR effektiv senkt (12-15; 17) und somit möglicherweise Blutungen reduzieren (13) und weil das Risiko-Nutzen-Verhältnis von oralem Vitamin K unklar bleibt.

Studien, die zuvor von unserer Gruppe veröffentlicht wurden, legen nahe, dass orales Vitamin K den INR-Wert effektiv senkt. Trotz ihrer Strenge und ihrer Veröffentlichung in einflussreichen Zeitschriften haben unsere Studien die klinische Praxis jedoch noch nicht beeinflusst. Eine aktuelle US-Umfrage bestätigte, dass die meisten Kliniker, die mit einem übermäßig antikoagulierten, nicht blutenden Patienten konfrontiert sind, Warfarin einfach zurückhalten und kein orales Vitamin K geben würden (18). Der Mangel an Vitamin K ist auf mindestens vier Faktoren zurückzuführen; Erstens hat keine Studie eindeutig gezeigt, dass orales Vitamin K das Blutungsrisiko verringert. Obwohl unsere erste randomisierte Studie (13) weniger Blutungen bei Patienten fand, die Vitamin K erhielten, traten die Blutungen in der Placebogruppe mehr als eine Woche nach der Randomisierung auf, was es möglich macht, dass diese Beobachtung auf ein Zufallsspiel zurückzuführen war. Zweitens gibt es Bedenken, dass Vitamin K unabhängig vom Verabreichungsweg Patienten einem Thromboserisiko aussetzen kann, indem es die INR „überkorrigiert“. Obwohl unsere beiden randomisierten Studien keine Hinweise darauf zeigten, dass niedrig dosiertes Vitamin K entweder Warfarin-Resistenz oder Thrombose verursacht, deutet mindestens eine andere Veröffentlichung darauf hin, dass dies vorkommen könnte (19). Drittens ist die „passive“ Strategie des bloßen Zurückhaltens von Warfarin einfach, kostengünstig und leicht anzuwenden. Schließlich stellt der Zugang zu einer bequemen Form von Vitamin K ein großes Hindernis dar, da es in vielen Ländern keine bequeme und leicht zu verabreichende Form von oralem Vitamin K gibt.

Studiendesign und -durchführung

Studiendesign: Diese Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie mit einer gleichzeitigen Kohortenstudie (Anhang 1 – Studienflussdiagramm). In die randomisierte Studie werden Patienten mit INR-Werten von 4,5 bis 10,0 aufgenommen. In die Kohortenstudie werden Patienten mit INR-Werten von mehr als 10,0 aufgenommen.

Studieninterventionen:

RANDOMISIERTE STUDIE (INR 4,5 bis 10,0): Geeignete, einwilligende Patienten setzen Warfarin vorübergehend ab und erhalten randomisiert eine einzelne Kapsel, die entweder 1,25 mg orales Vitamin K oder kein aktives Medikament enthält. () Kohortenstudie (INR über 10,0): Alle berechtigten einwilligenden Patienten erhalten 2,5 mg Vitamin K.

Zuordnung zu Studiengruppen:

Es gibt drei Arten von Antikoagulanzien-Kliniken. Bei der ersten Art kommen die Patienten zur Blutentnahme in die Klinik und warten auf ihre INR. Ihre Warfarin-Dosis wird dann basierend auf diesen Ergebnissen verschrieben. Innerhalb dieser Art von Klinik werden die Patienten zu dem Zeitpunkt identifiziert, an dem ihre INR-Verlängerung festgestellt wird. Die Zustimmung zur Studie wird eingeholt und der Patient erhält das Studienkit mit der nächsten Nummer, aus dem eine einzelne Kapsel mit entweder Vitamin K oder Placebo verabreicht wird. In Kliniken, in denen ein Point-of-Care-Gerät für INR-Bestimmungen verwendet wird, wird die INR mit einer venösen Probe bestätigt, bevor der Patient aufgenommen wird. Für die Zwecke dieser Studie werden solche Zentren als Standorte der "Gruppe 1" bezeichnet.

Die üblichere Antikoagulanzienklinik ist eine, in der Patienten ihre INR von einem externen Labor bestimmen lassen und die Ergebnisse einem Klinikarzt, einer Krankenschwester oder einem Apotheker zugerufen werden. Innerhalb einer solchen Klinik ist es unpraktisch, von den Patienten zu verlangen, dass sie sich am Tag der Verlängerung ihrer INR im Krankenhaus zur Beurteilung und Randomisierung vorstellen. Für Kliniken, die dieses Modell verwenden, schlagen wir vor, dass Patienten, bei denen festgestellt wird, dass sie eine INR von mehr als 4,5 haben, telefonisch auf Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Studie untersucht werden. Patienten, die die Einschlusskriterien ohne Ausschlusskriterien erfüllen, werden gebeten, telefonisch ihr Einverständnis für die Studie zu erteilen. Sobald die Zustimmung eingeholt wurde und die Studienformulare unter Verwendung der telefonisch erhaltenen Informationen ausgefüllt wurden, wird das Studienzentrum dafür sorgen, dass dem Patienten das Studienmedikament mit der nächsten Nummer zugewiesen wird. Das Studienmedikament wird dann mit Taxis oder einem speziellen Kurierdienst an den Patienten versandt. Erhalt und Konsum des Medikaments werden dann zum Zeitpunkt der obligatorischen Vor-Ort-Beurteilung am Folgetag bestätigt.

Für die Zwecke dieser Studie werden alle Zentren, die diese Form der Zuordnung zum Studienmedikament verwenden, als "Gruppe 2"-Zentren bezeichnet.

Sowohl in den Zentren der Gruppe 1 als auch der Gruppe 2 erhalten Patienten mit INR-Werten über 10,0 zwei Kapseln mit jeweils 1,25 mg oralem Vitamin K. Ein Vorrat solcher Kapseln wird allen teilnehmenden Zentren in einem deutlich gekennzeichneten Behälter zur Verfügung gestellt. Dieses Medikament wird dem Patienten in der gleichen Weise verabreicht, wie das Medikament Patienten in der Kohortenstudie verabreicht wird.

Die rechtzeitige Rückgabe von INR-Werten ist ein Problem, wenn INR-Werte außerhalb des Krankenhauses erhoben werden. In einigen Fällen ist die INR beispielsweise erst am späten Abend oder am Tag nach der Blutabnahme verfügbar. Wenn seit der Blutabnahme und dem Zeitpunkt, an dem ein Patient für eine Randomisierung infrage kommen würde, mehr als 24 Stunden vergangen sind, gilt der Patient als nicht für die Studie geeignet. In solchen Fällen kann die INR jedoch wiederholt werden (z. B. im Krankenhaus oder Kliniklabor) und wenn die INR über 4,5 bleibt, kann der Patient aufgenommen werden.

Patienten, die sich das Studienmedikament selbst verabreichen, werden gebeten, ihre unbenutzte Kapsel am Tag nach der Randomisierung in die Klinik zu bringen. Dadurch wird sichergestellt, dass sie die richtige Kapsel eingenommen haben.

Der am wenigsten verbreitete Mechanismus zur Überwachung der Warfarin-Therapie ist die Patientenselbstüberwachung mit einem Point-of-Care-Testgerät (POCT). Patienten, die mit POCT überwacht werden, sind dafür verantwortlich, ihre INR zu bestimmen und ihre Warfarin-Dosis basierend auf ihrem INR-Ergebnis anzupassen. Patienten, die sich mithilfe von Point-of-Care-Tests selbst überwachen und einen INR-Wert von mehr als 4,5 feststellen, werden gebeten, sich an ihr Klinikpersonal zu wenden. Bevor die Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie eingeholt wird, wird die INR des Patienten anhand einer venösen Blutprobe bestätigt, die von der Antikoagulanzienklinik des Gastlandes organisiert wird. Da Patienten in dieser Gruppe während ihres Aufenthalts im Studienzentrum randomisiert werden, werden diese Patienten für die Zwecke dieser Studie als Gruppe 1 betrachtet.

Gruppe 1 und Gruppe 2 definieren beliebige Gruppen. Kliniken können eine Mischung aus Patienten der Gruppe 1 und Gruppe 2 haben; solche Kliniken haben einige Patienten, die eine Einverständniserklärung unterschrieben haben und die „zu Hause“ randomisiert werden (Patienten der Gruppe 2), und andere, die randomisiert werden und das Studienmedikament „im Zentrum“ erhalten. Unabhängig davon, wo sich die Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung befinden, wird ihnen zum Zeitpunkt der Randomisierung das nächste verfügbare Studienmedikament zugewiesen.

Verfahren zum Umgang mit Patienten, die mehr als einmal für die Studie in Frage kommen: Patienten können nur einmal entweder in die randomisierte Studie oder in die Kohortenstudie aufgenommen werden. Ein Patient, der zuvor in die Kohortenstudie aufgenommen wurde und sich zu einem späteren Zeitpunkt mit einem INR von 4,5 bis 10 vorstellte, wäre jedoch für die randomisierte Studie geeignet. Ebenso sind Patienten, die zuvor in die randomisierte Studie aufgenommen wurden, für die Kohortenstudie geeignet. Um sicherzustellen, dass die Ergebnisse der randomisierten Studie nicht durch die Teilnahme an der Kohortenstudie verfälscht werden, muss zwischen der Aufnahme eines Patienten in die Kohortenstudie und seiner anschließenden Aufnahme in die randomisierte klinische Studie mindestens ein Monat vergehen.

Methode der Randomisierung: Die Randomisierung wird unter Verwendung einer computergenerierten Randomisierungssequenz durchgeführt. Diese Sequenz wird die Arzneimittelverpackung leiten. Der Vorrat an Studienmedikamenten wird verpackt und in Losen fortlaufend nummerierter, entsprechend gekennzeichneter Tablettenfläschchen an jedes Studienzentrum abgegeben. Ein zusätzlicher, deutlich gekennzeichneter Vorrat an Kapseln mit 1,25 mg oralem Vitamin K wird an jedes teilnehmende Zentrum abgegeben. Die Patienten werden randomisiert, indem das nächste, fortlaufend nummerierte Pillenfläschchen zugewiesen wird.

Wie häufig wird die Studie nachbeobachtet? Die Patienten werden an den Tagen 1 und 14 (+/- 2 Tage) nach der Randomisierung in jedem teilnehmenden klinischen Zentrum von Studienpersonal untersucht. Alle Patienten werden an den Tagen 3, 7, 28 und 90 telefonisch kontaktiert. Zusätzliche Kontakte und INR-Probenentnahmen, die zur Verwaltung der Antikoagulanzientherapie des Patienten erforderlich sind, werden nach Bedarf durchgeführt.

Was sind die Studienergebnismessungen? Der primäre Endpunkt ist „alle klinisch manifesten Blutungen“. Sekundäre Ergebnisparameter sind „alle durch Beurteilung bestätigten schweren Blutungen“, „alle durch Beurteilung bestätigten thrombotischen Ereignisse“, „Änderungen der INR-Werte“ und „Kosteneffizienz“.

Warum alle Blutungen einbeziehen und wie wird dieser Endpunkt definiert? Frühere Studien sowohl zur antithrombotischen Behandlung als auch zur Behandlung von Warfarin-assoziierter Koagulopathie haben nur schwere Blutungen als Blutungsmaß verwendet. In diesen Studien wurde „große Blutung“ als primäres Maß gewählt, da sie sowohl leichter erkannt als auch unabhängig beurteilt werden kann als „alle Blutungen“. Darüber hinaus werden in die meisten dieser Studien zur antithrombotischen Therapie Patienten mit akuter Thrombose (oder solche mit einem hohen Risiko für eine akute Thrombose) aufgenommen. Im Rahmen einer akuten Thrombose ist es wahrscheinlich, dass Ärzte und Patienten bereit sind, geringfügige Blutungen als eine der "unvermeidbaren" Komplikationen einer antithrombotischen Therapie zu tolerieren. Weder Patienten noch Ärzte wären bereit, eine wirksame Behandlung einer akuten, lebensbedrohlichen Thrombose wegen geringfügiger Blutungen abzubrechen. Im Rahmen einer Warfarin-Erhaltungstherapie sind jedoch geringfügige Blutungen wie unerwartete Blutergüsse, Epistaxis oder übermäßiger menstrueller Blutverlust bei einem übermäßig verlängerten INR-Wert beunruhigend, störend, kostspielig, wenn Patienten einen Arzt aufsuchen, und verringern wahrscheinlich die Compliance. Da wir glauben, dass die Reduzierung aller Blutungskomplikationen (größere und kleinere) notwendig ist, um den Nutzen der Warfarin-Therapie zu maximieren, haben wir uns entschieden, alle Blutungen als primäres Ergebnismaß für die Wirksamkeit zu messen. Wir halten dies für angemessen, da die Studienintervention maskiert ist; Obwohl geringfügige Blutungen subjektiv sind, sollten sich die Patienten ihrer Behandlungszuteilung nicht bewusst sein, und daher wird die Behandlung, die sie erhalten, keinen Einfluss auf die Berichterstattung über klinische Ereignisse haben.

Sekundäre Ergebnismaße:

Größere Blutungen: Da wir davon ausgehen, dass viele Ärzte wissen möchten, wie sich Vitamin K auf „größere Blutungen“ auswirkt, werden wir auch die Raten aller gerichtlich bestätigten größeren Blutungen zwischen den Gruppen vergleichen. Alle Blutungsereignisse werden dem zentralen Beurteilungsausschuss vorgelegt, und schwere Blutungen werden durch standardisierte, verdeckte zentrale Beurteilung bestätigt (siehe Anhang 2).

Thrombotische Ereignisse: Bei jedem Klinikbesuch und jeder telefonischen Nachsorge wird nach Anzeichen und Symptomen thrombotischer Ereignisse gesucht. Bei Verdacht auf ein thrombotisches Ereignis wird eine entsprechende objektive Dokumentation eingeholt und an das Central Adjudication Committee weitergeleitet. Der Ausschuss beurteilt diese thrombotischen Ereignisse anhand validierter, vorab festgelegter Kriterien (siehe Anhang 2).

Kosteneffizienz: Es werden Details zu Anzahl und Häufigkeit der Interventionen, Ergebnissen und der damit verbundenen Morbidität erhoben. Dieses Material bildet die Grundlage für eine anschließende Wirtschaftlichkeitsstudie. Angesichts der Tatsache, dass Vitamin K sehr preiswert ist (oral verabreichtes Vitamin K kostet in den meisten Ländern weniger als 5 kanadische Dollar pro Dosis) und die Kosten für Blutungen hoch sind (frühere Studien zur Kosteneffizienz haben geschätzt, dass eine Episode schwerer Blutungen mehr als 5000 kanadische Dollar pro Dosis kostet Ereignis (20)) ist es sehr wahrscheinlich, dass die Einnahme von oralem Vitamin K sehr kosteneffektiv sein wird.

Plan zur Ermittlung von Ergebnisereignissen: Bei jedem Klinikbesuch oder Telefonanruf wird nach Anzeichen oder Symptomen aller (größeren und geringfügigen) Blutungen und Thrombosen gesucht. Wenn Blutungen oder Thrombosen gemeldet werden, werden alle verfügbaren objektiven Unterlagen wie Krankenhausakten, Transfusionsprotokolle oder Ergebnisse diagnostischer oder therapeutischer Untersuchungen (z. B. Endoskopie) eingeholt. Geringfügige Blutungen haben häufig nicht zu einer medizinischen Untersuchung geführt; In Fällen, in denen geringfügige Blutungen gemeldet werden, werden für jedes vom Patienten gemeldete Ereignis die spezifische Situation, die Art, die Dauer und die erforderlichen Maßnahmen ermittelt.

Bestimmung des Stichprobenumfangs (INR 4,5 bis 10,0): Die geschätzte Rate aller Blutungen bei Patienten mit übermäßiger Warfarin-assoziierter INR-Verlängerung, die mit einem einfachen Warfarin-Entzug behandelt wurden, beträgt 8 % über die folgenden 30 Tage (8). Wir glauben, dass Ärzte bereit wären, mindestens 20 Patienten mit oralem Vitamin K zu behandeln, um eine Blutungsepisode zu verhindern, daher beträgt der „minimal klinisch bedeutsame Unterschied“, den wir zuverlässig erkennen möchten, 5 % (21; 22). Diese Verringerung des Blutungsrisikos (von 8 % bei denjenigen, die Placebo erhalten, auf 3 % bei denjenigen, die Vitamin K erhalten) entspricht einer Risikominderung von etwa 60 %. Es ist vernünftig zu erwarten, dass 1,25 mg orales Vitamin K das Blutungsrisiko um mindestens 60 % verringern wird, basierend auf den folgenden Annahmen: (a) Die INR im Placebo-Arm wird wahrscheinlich um etwa einen INR-Punkt darüber sinken die ersten 24 Stunden, während die INR in der Vitamin-K-Gruppe wahrscheinlich um etwa 3,9 INR-Punkte sinken wird. Diese Rückgänge basieren auf den Ergebnissen unserer 3 veröffentlichten Studien zu oralem Vitamin K (10;12;13). (b) Eine Verringerung des INR um 2,9 Punkte sollte mit einer 6-fachen Verringerung des Blutungsrisikos verbunden sein (basierend auf der Annahme, dass eine Erhöhung des INR um 1 Punkt das Blutungsrisiko verdoppelt (4-7)). (c) Die 60-prozentige Risikoreduktion ist eine konservative Interpretation der Wirkung einer 6-fachen Verringerung des Blutungsrisikos.

Um unser Ziel einer zuverlässigen Erkennung einer 5 %igen Verringerung des Blutungsrisikos zu erreichen, müssen wir 330 Patienten in jeden Arm der Studie aufnehmen, um eine Aussagekraft von 80 % mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05 zu haben. Diese Berechnung des Stichprobenumfangs basiert auf den folgenden Annahmen:

Abbildung 4: Berechnung der Stichprobengröße

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 wobei Zα = 1,96, Z = 0,84

pc ist der Erfolgsanteil in der Kontrollgruppe (keine Blutung) und beträgt 0,92 pi ist der Erfolgsanteil in der Interventionsgruppe (keine Blutung) und beträgt 0,97

und p = (pi + pc)/2

somit beträgt die gesamte Stichprobengröße 652

Um erwartete Nachsorgeverluste (die in unseren früheren Studien minimal waren) auszugleichen, werden wir die Stichprobengröße um 5 % (auf 690 Patienten) erhöhen.

Bestimmung des Stichprobenumfangs (Kohortenstudie): Der Stichprobenumfang für die Kohortenstudie ist rein zweckmäßig; Da es keine qualitativ hochwertigen Daten zur Wirksamkeit von oralem Vitamin K bei Patienten mit INR-Werten von mehr als 10,0 gibt, werden wir solche Patienten einfach aufnehmen und verfolgen, sobald sie verfügbar sind. Die aus dieser Kohorte abgeleiteten Daten könnten dann als Grundlage für zukünftige Untersuchungen verwendet werden.

Studienverwaltung:

Berücksichtigung von Verstößen: Der Stichprobenumfang wurde nicht angepasst, um Verstöße widerzuspiegeln. Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten mit einer zum Zeitpunkt der Randomisierung verabreichten Einzeldosis des Studienmedikaments nicht konform gehen. Beispielsweise war in unseren früheren Studien keiner der 134 Patienten, die oral Vitamin K erhielten, nicht konform oder für die Nachsorge verloren.

Berücksichtigung von „Loss to Follow-up“: Bisher hatten wir in unseren Vitamin-K-Studien keine Patienten, die für Follow-up verloren gingen, und wir gehen davon aus, dass die Rate in dieser Studie vernachlässigbar sein wird (d. h. weniger als 5 %). Die niedrige Nachsorgequote ist zum großen Teil darauf zurückzuführen, dass (a) die Patienten im Verlauf der Studie (Tag 1 und 14) nur 2 Klinikbesuche haben und (b) alle anderen Nachsorgeuntersuchungen wird telefonisch durchgeführt. Darüber hinaus sind sich Patienten, die Warfarin erhalten, der Notwendigkeit bewusst, ihr Warfarin zu überwachen, und akzeptieren daher die Notwendigkeit regelmäßiger medizinischer und Labor-Neubewertungen. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass sie bereit und in der Lage sind, an der Studiennachsorge teilzunehmen.

Koordination der Studie: Die Studie wird von der Thromboembolism Research Unit am St. Joseph's Hospital in Hamilton, Ontario, koordiniert. Die Datenübermittlung an das koordinierende Zentrum erfolgt über ein sicheres, webbasiertes Datenbanksystem, das durch Papierkopien der Fallberichtsformulare ergänzt wird, die in jedem klinischen Zentrum aufbewahrt werden. Details des webbasierten Erfassungssystems werden derzeit festgelegt; ein überarbeitetes Studienhandbuch mit vollständigen Dateneingabedetails wird in den nachfolgenden Versionen dieses Studienhandbuchs enthalten sein.

Die Studie wird von einem professionellen Datenkoordinator koordiniert, der im St. Joseph's Hospital stationiert ist. Die Datenintegrität wird sichergestellt, indem die elektronische Datenbank manuell auf 5 % der eingereichten Aufzeichnungen überprüft und diese mit Kopien der Papier-CRFs von den relevanten Zentren verglichen werden.

Die Randomisierungssequenz für alle Patienten wird im koordinierenden Zentrum erstellt; Der Koordinator bleibt gegenüber der Behandlungszuweisung jederzeit maskiert.

Bereitstellung des Studienmedikaments: Derzeit wird in Kanada keine orale Form von Vitamin K vermarktet, daher haben unsere früheren Untersuchungen die oral verabreichte intravenöse Formulierung verwendet. Der Nachweis, dass eine Tablettenform wirksam ist, würde die Einnahme von oralem Vitamin K weiter vereinfachen (und fördern). Eine 5-mg-Vitamin-K-Tablette ist sowohl in Kanada als auch in den Vereinigten Staaten erhältlich (in Kanada ist das Medikament nur nach Genehmigung durch Health Canada erhältlich). Für diese Studie wird ein Vorrat an 5-mg-Vitamin-K-Tabletten von Merck Frosst Incorporated bezogen. Studienapotheken werden dieses Medikament zusammensetzen, um passende Kapseln herzustellen, die entweder Laktose oder Laktose und 1,25 mg Vitamin K enthalten. Diese Apotheke stellt auch die Arzneimittelverpackung zur Verfügung und ist für die Vorbereitung von Studienmedikamentenkits verantwortlich, die aus fortlaufend nummerierten Arzneimittelvorräten für jedes klinische Zentrum (gemäß einer vom Studienkoordinationszentrum bereitgestellten Randomisierungsliste) und einem Vorrat an gekennzeichneten 1,25-mg-Kapseln (für die Kohortenstudie). Diese Lieferungen werden dann vom koordinierenden Zentrum an jedes teilnehmende klinische Zentrum verteilt.

Rolle der teilnehmenden Forscher: Dr. Mark Crowther ist der Hauptantragsteller und wird in erster Linie für alle Aspekte der Studie verantwortlich sein. Drs. Ageno und Garcia werden zusätzlich zu ihrer Rolle als Co-Ermittler die Rekrutierung und Verwaltung von Zentren in Italien bzw. den Vereinigten Staaten koordinieren. Drs. Crowther, Ageno und Garcia werden den geschäftsführenden Lenkungsausschuss bilden, der sich mindestens monatlich per Telefonkonferenz treffen wird, um spezifische Studienimplementierungs- und Managementfragen zu erörtern. Der Lenkungsausschuss wird aus den Mitgliedern des leitenden Lenkungsausschusses sowie den teilnehmenden kanadischen Forschern (Drs. Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon und Selby) und Dr. Witt aus den Vereinigten Staaten bestehen. Telefonische Sitzungen des Lenkungsausschusses finden halbjährlich oder häufiger statt, wie vom Hauptprüfarzt festgelegt. Der Lenkungsausschuss ist für die Gesamtdurchführung der Studie verantwortlich und handelt nach den Empfehlungen der Unterausschüsse der Studie.

Zu den teilnehmenden Zentren, die durch Unterstützungsschreiben zu diesem Zuschuss vertreten werden, gehören: Duke University (Dr. Ortel); University of Washington (Dr. Wittkowsky); Universität von Massachusetts (Dr. Becker); IRCCS Krankenhaus Maggiore in Mailand (Dr. Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (Dr. Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (Dr. Testa und Alatri); Dr. Siragusa (Poliklinik Palermo)

Bewertungsausschuss: Ein Bewertungsausschuss aus drei Thromboembolie-Experten, die ansonsten nicht an dieser Studie beteiligt sind, wird einberufen. Alle gemeldeten hämorrhagischen und thrombotischen Ereignisse werden von diesem Ausschuss überprüft, der alle verfügbaren Quellendokumentationen verwendet, um klinische Ereignisse zu beurteilen. Dieses Komitee wird einberufen, wenn vollständige Daten zu den ersten 20 Blutungen oder Gerinnseln verfügbar sind, und anschließend bei jedem Vielfachen von 20 Ereignissen. Um Einheitlichkeit zu gewährleisten, werden alle Blutungsepisoden nach vorher festgelegten Kriterien beurteilt. Das Komitee wird die Ergebnisse seiner Beurteilung dem Koordinierungszentrum zur Aufnahme in die Studiendatenbank melden. Obwohl die Beurteilung aller Ereignisse übertrieben erscheinen mag, ist es möglich, dass die Beurteilung Ereignisse, die vom Prüfer vor Ort als geringfügig eingestuft wurden, „hochstufen“ könnte, was die Notwendigkeit einer zentralen Überprüfung aller Blutungsereignisse unterstreicht.

DSMB: Es wird ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) gebildet. Das Komitee besteht aus 2 Experten, die nicht anderweitig an der Studie beteiligt sind. Vorgeschlagene Mitglieder sind Dr. Martin O'Donnell (Experte für Thromboembolie, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario) und Dr. William Geerts (Experte für Thromboembolie, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario). Die Anzahl der Outcome-Ereignisse wird für die Kohortenstudie und die randomisierte Studie separat erfasst. Das DSMB wird einberufen, wenn in der randomisierten Studie oder in der Kohortenstudie insgesamt 20 (oder ein Vielfaches davon) durch die Beurteilung bestätigte schwere Blutungen oder Thromben aufgetreten sind. Während es gegenüber der Behandlungszuweisung maskiert bleibt, überprüft das DSMB das Quellenmaterial, das die Ereignisse beschreibt. Wenn der DSMB Bedenken hinsichtlich der Art oder Anzahl der Ereignisse hat, hat er das Recht, den Lenkungsausschuss zu bitten, ihm zu gestatten, den Studienstatistiker zu kontaktieren und eine unverblindete, ungeplante Zwischenanalyse zur Sicherheit durchführen zu lassen. In dieses Komitee wurden nur erfahrene Thromboembolie-Experten eingeladen, um sicherzustellen, dass eine solche Zwischenanalyse nicht als Reaktion auf weniger signifikante Beobachtungen durchgeführt wird. Wenn die Zwischenanalyse darauf hindeutet, dass erhebliche Sicherheitsbedenken bestehen (z. B. wenn es Hinweise auf übermäßige schwere Blutungen oder thrombotische Ereignisse gibt, wie durch einen P-Wert von weniger als 0,05 angezeigt), hat das DSMB das Recht, der Lenkung eine Empfehlung zu geben Komitee, dass die Studie geschlossen wird.

Analyseplan:

Primäranalyse (randomisierte Studie): Die Primäranalyse wird ein einfacher Vergleich des Anteils der Patienten im Placebo- und Vitamin-K-Arm mit adjudikationsbestätigter Blutung sein. Der Anteil in jeder Gruppe wird je nach Anzahl der Ereignisse mit einem Chi-Quadrat- oder exakten Fisher-Test verglichen.

Sekundäre Analyse: Der Anteil der Patienten in jeder Gruppe mit schweren Blutungen, Thrombosen und einer Kombination aller Nebenwirkungen (Thromboembolie, Tod und schwere Blutungen) wird je nach Angabe mit Chi-Quadrat- oder exakter Fisher-Technik bestimmt. Eine Regressionsanalyse wird durchgeführt, um zu bestimmen, ob Basislinienvariablen, einschließlich der Einnahme von Arzneimitteln oder Placebo, demografische Merkmale, Grad der Verlängerung des international normalisierten Verhältnisses oder andere Basislinienvariablen, unerwünschte Ereignisse vorhersagen. Schließlich werden die mittleren INR-Werte in den beiden Gruppen unter Verwendung von ANOVA verglichen.

Primäranalyse (Kohortenstudie): Die Veränderung der INR und die Anzahl der Blutungen und Gerinnsel werden grafisch dargestellt.

Häufigkeit der Analysen (Randomisierte Studie): Drei Zwischenanalysen sind geplant. Die erste wird stattfinden, nachdem 200 Patienten aufgenommen wurden. Bei dieser Analyse ist sich der Statistiker der Behandlungszuordnung nicht bewusst; die Gesamtblutungsrate für die gesamte Bevölkerung wird berechnet. Unter der Annahme einer ausgewogenen Allokation rechnen wir mit einer Ereignisrate von 5,7 Prozent. Wenn die beobachtete Blutungsrate mehr als 2,5 Prozent über oder unter 5,7 Prozent liegt, wird eine revidierte Stichprobengröße berechnet. Wenn die überarbeitete Stichprobengröße auf eine undurchführbar große Studie hindeutet (definiert durch die Notwendigkeit von mehr als 500 Patienten pro Arm), bestimmt der Statistiker, ob die Begrenzung der Aufnahme auf Patienten mit INR-Werten von mehr als 6,0 die Ereignisrate ausreichend anreichern wird, um den Abschluss zu ermöglichen die Studie mit weniger als 500 Patienten pro Arm. Bei diesen Analysen wird die Verblindung gegenüber der Behandlungszuweisung beibehalten und die Stichprobengröße wird unter der Annahme einer 60-prozentigen Verringerung des Blutungsrisikos im Vitamin-K-Arm überarbeitet.

Zweite und dritte Zwischenanalysen werden durchgeführt, nachdem 350 und 500 Patienten aufgenommen wurden. Wenn die Stichprobengröße bei der ersten Zwischenanalyse angepasst wird, werden die zweite und dritte Analyse durchgeführt, nachdem 60 % bzw. 75 % der erforderlichen Stichprobengröße aufgenommen wurden. Für diese Analysen wird der Studienstatistiker bezüglich der Behandlungszuweisung entblindet und der Anteil der Patienten, bei denen eine adjudikationsbestätigte schwere Blutung auftritt, wird zwischen den beiden Gruppen verglichen. Wenn es einen Behandlungsvorteil gibt, gemessen durch einen zweiseitigen Chi-Quadrat- oder exakten Fisher-Test mit einem P-Wert von weniger als 0,001, wird der Statistiker dem Lenkungsausschuss der Studie empfehlen, die Studie zu beenden. Jedes andere Ergebnis führt zu einer Empfehlung, diese Studie fortzusetzen.

Häufigkeit der Auswertungen (Kohortenstudie): Es sind keine Zwischenauswertungen geplant. Das Data Safety Monitoring Board (DSMB, siehe unten) wird angewiesen, die Blutungshäufigkeit in dieser Gruppe zu überwachen. Wenn die Obergrenze des 95 %-KI für das Blutungsrisiko 5 % übersteigt, nachdem mindestens 20 Patienten die 90-Tage-Ergebnisermittlung abgeschlossen haben, benachrichtigt das DSMB den Lenkungsausschuss, dass das Blutungsrisiko in der Kohortenstudie zu hoch ist. Der Lenkungsausschuss entscheidet dann, ob dieser Studienarm abgebrochen oder die Intervention modifiziert werden soll.

Geplante Subgruppenanalysen Die Reaktion auf Vitamin K oder Placebo wird in dieser Studie auf zwei Arten gemessen. Der erste Weg besteht darin, die Anzahl klinischer Ereignisse (Thrombose und Blutung) zu beobachten, und der zweite Weg besteht darin, Änderungen der INR-Werte zwischen dem Tag der Verabreichung des Studienmedikaments und dem nächsten Tag zu beobachten. Die Anzahl der klinischen Ereignisse in der Studie ist wahrscheinlich relativ gering, was die Aussagekraft von Subgruppenanalysen verringert, um festzustellen, ob Baseline-Variablen wie der Grad der INR-Verlängerung die Reaktion auf orales Vitamin K beeinflussen. Da es jedoch bei allen Patienten zu Veränderungen des INR-Werts kommen wird und der INR eine kontinuierliche Variable ist, wird eine Subgruppenanalyse durchgeführt, die den Einfluss von Baseline-Variablen (z. B. Grad der Verlängerung des INR) auf das Ansprechen auf Vitamin K untersucht haben mehr Aussagekraft, wenn sie mit der Änderung des INR-Werts als abhängige Variable durchgeführt werden. Diese Analyse umfasst: demografische Ausgangsvariablen (wie Geschlecht, Gewicht, Vorhandensein von Krebs und Alter), den Grad der INR-Verlängerung, die Warfarin-Warfarin-Basisdosis und die Indikation für eine Warfarin-Therapie. Die Fähigkeit dieser Variablen, Änderungen des INR sowohl in der Vitamin-K- als auch in der Placebo-Gruppe vorherzusagen, wird berechnet. Das ultimative Ziel dieser Untersuchungsreihe ist es, Hypothesen über die Faktoren (falls vorhanden) zu generieren, die die Reaktion auf Vitamin K beeinflussen. Diese Hypothesen könnten in zukünftigen Studien getestet werden, in denen die Dosis von Vitamin K basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen dieser Risikofaktoren modifiziert wird.