Oral Vitamin K til Warfarin Associated Coagulopati

Hvad er problemet, der skal løses? Selvom warfarin er et yderst effektivt antikoagulant, forårsager det blødninger. Risikoen for blødning hos en person øges af en række faktorer, herunder alder, køn og tidligere blødninger. Den enkelte stærkeste prædiktor for blødning er imidlertid overdreven forlængelse af det internationale normaliserede forhold (INR). Vi har vist, at lavdosis oral vitamin K pålideligt reducerer en overdrevent langvarig INR; vi antager, at denne behandling også vil reducere risikoen for blødning uden at øge risikoen for trombose. Formålet med denne undersøgelse er at påvise, at lavdosis oral vitamin K forbedrer sikkerheden ved oral antikoagulantbehandling ved at reducere risikoen for blødning uden at forårsage trombose hos patienter med INR-værdier på mere end 4,5.

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen (Efficacy and toxicity of warfarin): Warfarin reducerer risikoen for første eller tilbagevendende venøs trombose med 80 til 90 procent og reducerer risikoen for første eller tilbagevendende arteriel trombose med 50 til 65 procent (1;2) . I Nordamerika modtager mere end 1 million patienter warfarin på daglig basis, og i Ontario udfyldes mere end 300.000 recepter på warfarin årligt. Warfarins største toksicitet er blødning, som kan være dødelig. Selvom blødning kan forekomme, når det internationale normaliserede forhold (INR) er i det "terapeutiske område" (2,0 til 3,0 for de fleste indikationer), har mange patienter, der bløder, supraterapeutiske INR-værdier. Faktisk tyder store undersøgelser på, at patienter bruger 10 til 20 procent af deres tid med overdrevent forlængede INR-værdier, og en antikoaguleringsklinik har rapporteret, at ud af 7.279 patienter behandlet over et 5-års interval, havde 1.995 mindst én INR større end 6,0 ​​(3). Desuden fordobles risikoen for blødning ca. for hver stigning i INR på 1,0 enhed (4-7).

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen (Risiko for en overdreven forlænget INR) Risikoen for blødning hos patienter med asymptomatisk warfarin-associeret koagulopati er blevet fremhævet af Hylek og kolleger (8). I denne undersøgelse fik 114 patienter, der præsenterede INR-værdier på mere end 6,0, simpelthen deres warfarin tilbageholdt, indtil INR var faldet til det ønskede interval. I den to-ugers opfølgningsperiode oplevede 10 af de 114 (8,8 %, 95 % konfidensinterval (CI) 3,6 til 14,0) patienter blødning, inklusive 5 større og to dødelige blødninger. Således var risikoen for større blødninger og dødelige blødninger henholdsvis 4,4 % (95 % CI 0,6, 8,1) og 1,7 % (95 % CI 0, 4,2). Tilsvarende påviste Oden og kolleger (4) at dødeligheden, der kan tilskrives blødning pr. 100 patientår med opfølgning, var 22 gange højere hos patienter med INR-værdier mellem 6,0 og 6,9 sammenlignet med patienter med en INR mellem 2,0 og 2,4. Observationen af, at overdreven forhøjelse af INR er forbundet med blødning, tyder på, at identifikation af en effektiv teknik til at sænke INR vil reducere blødning.

Baggrund og begrundelse (Behandling af warfarin-associeret koagulopati) Bortset fra blot at tilbageholde warfarin og tillade INR at falde til det ønskede område, bruges to "aktive" tilgange til at sænke INR hos overdreven antikoagulerede patienter. Transfusion af koagulationsfaktorkoncentrater erstatter manglende koagulationsfaktorer. Supplerende vitamin K modvirker virkningen af ​​warfarin og øger dermed den endogene syntese af de samme faktorer.

Transfusion med humant afledte eller rekombinante koagulationsfaktorer kan hurtigt normalisere INR. Denne behandling er dog dyr, ubelejlig, forbundet med infektiøse eller andre komplikationer såsom allergi eller trombose og er aldrig blevet prospektivt undersøgt hos ikke-blødningspatienter (9). Transfusionsbehandling bør derfor ikke anvendes til at korrigere en for forlænget INR-værdi hos ikke-blødningspatienter.

Hvad er denne undersøgelse designet til at bevise?

Vi forventer, at denne undersøgelse vil bevise, at:

1. Oralt vitamin K reducerer risikoen for blødning hos patienter, der tager warfarin, og som har INR-værdier mellem 4,5 og 10,0.
2. At oralt K-vitamin ikke øger risikoen for trombose, når det gives til sådanne patienter.
3. At lavdosis oral vitamin K vil reducere INR til et acceptabelt interval hos en høj andel af patienter med en INR på mere end 10,0

Hvorfor er denne retssag nødvendig nu? Dette forsøg er nødvendigt nu, fordi der er nye beviser, der bekræfter sammenhængen mellem forlængede INR-værdier og risikoen for blødning (4;8), fordi nye beviser tyder på, at oralt K-vitamin effektivt sænker INR (12-15;17) og dermed kan reducere blødning (13), og fordi forholdet mellem risiko og fordele for oralt K-vitamin forbliver uklart.

Undersøgelser, som tidligere er blevet offentliggjort af vores gruppe, tyder på, at oral vitamin K effektivt reducerer INR-værdien. På trods af deres stringens og deres offentliggørelse i tidsskrifter med stor effekt, har vores undersøgelser endnu ikke påvirket klinisk praksis. En nylig amerikansk undersøgelse bekræftede, at de fleste klinikere, der står over for en overdrevent antikoaguleret, ikke-blødningspatient, simpelthen ville tilbageholde warfarin og ikke give oralt K-vitamin (18). Manglen på brug af vitamin K kan tilskrives mindst fire faktorer; For det første har ingen undersøgelse utvetydigt vist, at oral K-vitamin reducerer risikoen for blødning. Selvom vores første randomiserede forsøg (13) fandt mindre blødning hos patienter, der fik vitamin K, opstod blødningen i placebogruppen mere end en uge efter randomisering, hvilket gjorde det muligt, at denne observation kunne tilskrives tilfældighedernes spil. For det andet er der bekymring for, at vitamin K, uanset dets administrationsvej, kan give patienter risiko for trombose ved at "overkorrigere" INR. Selvom vores to randomiserede forsøg ikke viste tegn på, at lavdosis vitamin K forårsager enten warfarinresistens eller trombose, har mindst én anden publikation antydet, at dette kan forekomme (19). For det tredje er den "passive" strategi med blot at tilbageholde warfarin enkel, billig og let at anvende. Endelig er adgang til en bekvem form for vitamin K en stor barriere, da der ikke er nogen bekvem og let indgivet form for oral vitamin K i mange jurisdiktioner.

Studiedesign og implementering

Forsøgsdesign: Dette studie er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenter klinisk forsøg med et samtidig kohortestudie (bilag 1 - Studieflowdiagram). Det randomiserede forsøg vil inkludere patienter med INR-værdier på 4,5 til 10,0. Kohortestudiet vil inkludere patienter med INR-værdier på mere end 10,0.

Studieinterventioner:

RANDOMISERET FORSØG (INR 4,5 til 10,0): Berettigede, samtykkende patienter vil midlertidigt seponere warfarin og vil blive randomiseret til at modtage en enkelt kapsel indeholdende enten 1,25 mg oralt vitamin K eller intet aktivt lægemiddel.() KOHORTSTUDIE (INR mere end 10,0): Alle berettigede samtykkende patienter vil modtage 2,5 mg K-vitamin.

Tildeling til studiegrupper:

Der findes tre typer antikoagulerende klinikker. I den første type møder patienterne til klinikken for at tage blodprøver og venter på deres INR. Deres dosis warfarin ordineres derefter baseret på disse resultater. Inden for denne type klinik vil patienter blive identificeret på det tidspunkt, hvor deres INR-forlængelse opdages. Samtykke til undersøgelsen vil blive opnået, og patienten vil blive forsynet med det næste nummererede undersøgelsessæt, hvorfra en enkelt kapsel indeholdende enten K-vitamin eller placebo vil blive administreret. I klinikker, hvor et point-of-care-apparat anvendes til INR-bestemmelser, vil INR blive bekræftet med en venøs prøve, før patienten indskrives. I forbindelse med denne undersøgelse vil sådanne centre blive kaldt "gruppe 1"-steder.

Den mere almindelige antikoagulantklinik er en, hvor patienter får deres INR bestemt af et eksternt laboratorium, med resultaterne tilkaldt en kliniklæge, sygeplejerske eller farmaceut. Inden for en sådan klinik er det upraktisk at kræve, at patienter skal møde på hospitalet til vurdering og randomisering den dag, hvor deres INR er forlænget. For klinikker, der bruger denne model, foreslår vi, at når patienter viser sig at have en INR på mere end 4,5, bliver de vurderet over telefonen for inklusions- og eksklusionskriterier for undersøgelsen. Patienter, der opfylder inklusionskriterier uden eksklusionskriterier, vil blive bedt om at give samtykke over telefonen til undersøgelsen. Når samtykke er opnået, og undersøgelsesformularer er udfyldt ved hjælp af oplysninger indhentet over telefonen, vil studiecentret sørge for at få det næste nummererede undersøgelseslægemiddel tildelt patienten. Studielægemidlet vil derefter blive sendt til patienten ved hjælp af taxaer eller en dedikeret kurerservice. Modtagelse og indtagelse af lægemidlet vil så blive bekræftet på tidspunktet for den obligatoriske centervurdering den følgende dag.

I forbindelse med denne undersøgelse vil alle centre, der anvender denne form for allokering til at studere lægemiddel, blive kaldt "gruppe 2"-centre.

I både gruppe 1- og gruppe 2-centre vil patienter med INR-værdier på mere end 10,0 få to kapsler, der hver indeholder 1,25 mg oralt K-vitamin. En forsyning af sådanne kapsler vil blive leveret til alle deltagende centre i en tydeligt markeret beholder. Dette lægemiddel vil blive givet til patienten på samme måde som lægemidlet gives til patienter i kohorteundersøgelsen.

Rettidig returnering af INR-værdier er et problem, når INR-værdier opnås uden for hospitalet. I nogle tilfælde er INR f.eks. ikke tilgængelig før sent på aftenen eller dagen efter blodprøvetagningen. Hvis der er gået mere end 24 timer siden blodudtagningen, og det tidspunkt, hvor en patient ville være berettiget til randomisering, vil patienten blive anset for ikke at være berettiget til undersøgelsen. I sådanne tilfælde kan INR dog gentages (for eksempel på hospitalet eller kliniklaboratoriet), og hvis INR forbliver over 4,5, kan patienten derefter indskrives.

Patienter, der selv administrerer studielægemidlet, vil blive bedt om at medbringe deres ubrugte kapsel til klinikken dagen efter randomisering. Dette vil sikre, at de tog den korrekte kapsel.

Den mindst hyppigt anvendte mekanisme til overvågning af warfarinbehandling er selvmonitorering af patienten ved hjælp af en point of care test (POCT) enhed. Patienter overvåget med POCT er ansvarlige for at bestemme deres INR og justere deres warfarindosis baseret på deres INR-resultat. Patienter, der selv overvåger ved hjælp af point of care-test, og som oplever at have en INR på mere end 4,5, vil blive bedt om at kontakte deres klinikpersonale. Inden der kontaktes for samtykke til at deltage i denne undersøgelse, vil patientens INR blive bekræftet på en venøs blodprøve organiseret af deres værtsantikoagulerende klinik. Da patienter i denne gruppe vil blive randomiseret, mens de er på studiecentret, vil sådanne patienter i forbindelse med denne undersøgelse blive anset for at være i gruppe 1.

Gruppe 1 og gruppe 2 definerer vilkårlige grupper. Klinikker kan have en blanding af gruppe 1 og gruppe 2 patienter; sådanne klinikker vil have nogle patienter, som har underskrevet samtykke, og som vil blive randomiseret "hjemme" (patient i gruppe 2) og andre, der er randomiserede og modtager undersøgelsesmedicin "i centrum". Uanset hvor patienterne befinder sig på randomiseringstidspunktet, vil de blive tildelt den næste tilgængelige forsyning af undersøgelseslægemiddel på randomiseringstidspunktet.

Procedure for håndtering af patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen ved mere end én lejlighed: Patienter kan kun optages i enten det randomiserede forsøg eller kohortestudiet én gang. En patient, der tidligere var tilmeldt kohortestudiet, og som præsenterede sig ved en senere lejlighed med en INR på 4,5 til 10, ville dog være berettiget til det randomiserede forsøg. Tilsvarende er patienter, der tidligere er indskrevet i det randomiserede forsøg, kvalificerede til kohortestudiet. For at sikre, at resultaterne af det randomiserede forsøg ikke forvirres ved deltagelse i kohortestudiet, skal der gå minimum en måned mellem det tidspunkt, hvor en patient er optaget i kohortestudiet, og den efterfølgende optagelse i det randomiserede kliniske forsøg.

Metode til randomisering: Randomisering vil blive udført ved hjælp af en computergenereret randomiseringssekvens. Denne sekvens vil guide lægemiddelpakning. Levering af undersøgelsesmedicin vil blive pakket og udleveret til hvert studiecenter i masser af sekventielt nummererede pilleflasker med passende mærker. En yderligere, tydeligt mærket, forsyning af kapsler indeholdende 1,25 mg oralt K-vitamin vil blive dispenseret til hvert deltagende center. Patienterne vil blive randomiseret ved at tildele den næste, sekventielt nummererede pilleflaske.

Hvad er hyppigheden af ​​undersøgelsesopfølgning? Patienterne vil blive set på hvert deltagende kliniske center af undersøgelsespersonale på dag 1 og 14 (+/- 2 dage) efter randomisering. Alle patienter vil blive kontaktet telefonisk dag 3, 7, 28 og 90. Yderligere kontakt- og INR-prøver, der er nødvendige for at håndtere patientens antikoagulerende behandling, vil blive foretaget efter behov.

Hvad er undersøgelsens resultatmål? Det primære resultatmål er "al klinisk åbenlys blødning". Sekundære resultatmål er "alle bedømmelsesbekræftede større blødninger", "alle bedømmelsesbekræftede trombotiske hændelser", "ændringer i INR-værdier" og "omkostningseffektivitet"

Hvorfor inkludere al blødning, og hvordan defineres dette endepunkt? Tidligere undersøgelser af både antitrombotisk behandling og behandling af warfarin-associeret koagulopati har kun brugt større blødninger som mål for blødning. I disse undersøgelser er "større blødning" blevet valgt som den primære foranstaltning, fordi den både opdages og uafhængigt bedømmes lettere end "al blødning". Derudover er patienter med akut trombose (eller dem med høj risiko for akut trombose) inkluderet i de fleste sådanne undersøgelser af antitrombotisk terapi. I forbindelse med akut trombose er det sandsynligt, at læger og patienter er villige til at tolerere mindre blødninger som en af ​​de "uundgåelige" komplikationer ved antitrombotisk behandling. Hverken patienter eller læger ville være villige til at stoppe en effektiv behandling for akut, livstruende trombose på grund af mindre blødninger. I forbindelse med warfarin-vedligeholdelsesbehandling er mindre blødninger, såsom uventede blå mærker, næseblødning eller overdreven menstruationsblodtab i indstillingen af ​​en overdrevent forlænget INR-værdi, imidlertid foruroligende, forstyrrende, dyrt, hvis patienter søger lægehjælp, og vil sandsynligvis reducere compliance. Da vi mener, at det er nødvendigt at reducere alle blødningskomplikationer (større og mindre) for at maksimere nytten af ​​warfarinbehandling, har vi valgt at måle al blødning som vores primære resultatmål for effektivitet. Vi mener, at dette er passende, da undersøgelsesinterventionen er maskeret; Selvom mindre blødning er subjektiv, bør patienterne være uvidende om deres behandlingstildeling, og den behandling, de modtager, vil således ikke påvirke deres rapportering af kliniske hændelser.

Sekundære resultatmål:

Større blødninger: Da vi forudser, at mange klinikere vil ønske at kende virkningen af ​​vitamin K på "større blødninger", vil vi også sammenligne frekvensen af ​​alle bedømmelsesbekræftede større blødninger mellem grupper. Alle blødningshændelser vil blive indsendt til den centrale bedømmelseskomité, og større blødninger vil blive bekræftet ved standardiseret, maskeret central bedømmelse (se bilag 2).

Trombotiske hændelser: Ved hvert klinikbesøg og telefonopfølgning søges tegn og symptomer på trombotiske hændelser. Hvis der er mistanke om en trombotisk hændelse, vil passende objektiv dokumentation blive indhentet og vil blive sendt til den centrale bedømmelseskomité. Udvalget vil bedømme disse trombotiske hændelser ved hjælp af validerede, forudspecificerede kriterier (se bilag 2).

Omkostningseffektivitet: Der vil blive indsamlet detaljer om antallet og hyppigheden af ​​interventioner, resultater og deres tilknyttede morbiditet. Dette materiale vil danne grundlag for en efterfølgende omkostningseffektivitetsundersøgelse. I betragtning af at vitamin K er meget billigt (oralt vitamin K koster mindre end 5$ canadisk pr. dosis i de fleste jurisdiktioner) og udgifterne til blødning er høje (tidligere omkostningseffektivitetsundersøgelser har anslået, at en episode med større blødninger koster mere end 5000 $ canadisk pr. hændelse (20)) er det meget sandsynligt, at brugen af ​​oral K-vitamin vil være yderst omkostningseffektiv.

Plan for konstatering af udfaldsbegivenheder: Tegn eller symptomer på al (større og mindre) blødning og trombose vil blive søgt ved hvert klinikbesøg eller telefonopkald. Hvis der rapporteres blødning eller trombose, vil al tilgængelig objektiv dokumentation såsom hospitalsjournaler, transfusionsjournaler eller resultater af diagnostiske eller terapeutiske undersøgelser (såsom endoskopi) blive indhentet. Mindre blødninger vil ofte ikke have ført til medicinsk vurdering; i tilfælde, hvor der rapporteres mindre blødning, vil den specifikke indstilling, art, varighed og nødvendige handlinger blive søgt for hver hændelse, som patienten har rapporteret.

Bestemmelse af prøvestørrelsen (INR 4,5 til 10,0): Den estimerede hyppighed af al blødning hos patienter, som viser sig med overdreven, warfarin-associeret forlængelse af INR, behandlet med simpel warfarin-abstinens, er 8 % over de efterfølgende 30 dage (8). Vi mener, at klinikere vil være villige til at behandle minimum 20 patienter med oralt K-vitamin for at forhindre én blødningsepisode, således er den "minimalt klinisk vigtige forskel", som vi ønsker at påvise pålideligt, 5% (21;22). Denne reduktion i risikoen for blødning (fra 8 % hos dem, der får placebo, til 3 % hos dem, der får K-vitamin) repræsenterer en risikoreduktion på omkring 60 %. Det er rimeligt at forvente, at 1,25 mg oralt K-vitamin vil give mindst 60 % reduktion i risikoen for blødning baseret på følgende antagelser: (a) INR i placeboarmen vil sandsynligvis falde med omkring et INR-point over de første 24 timer, mens INR i vitamin K-gruppen sandsynligvis vil falde med omkring 3,9 INR-point. Disse fald er baseret på resultaterne opnået i vores 3 publicerede undersøgelser af oralt K-vitamin (10;12;13). (b) En 2,9 point reduktion i INR bør være forbundet med en 6 gange reduktion i risikoen for blødning (baseret på antagelsen om, at en 1 point stigning i INR fordobler risikoen for blødning (4-7)). (c) Risikoreduktionen på 60 procent er en konservativ fortolkning af effekten af ​​et 6 gange fald i risikoen for blødning.

For at nå vores mål om pålideligt at detektere en 5 % reduktion i risikoen for blødning er vi nødt til at indskrive 330 patienter i hver arm af undersøgelsen for at have 80 % kraft med en tosidet alfa på 0,05. Denne prøvestørrelsesberegning er baseret på følgende antagelser:

Figur 4: Beregning af prøvestørrelse

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 hvor Za = 1,96, Z = 0,84

pc er andelen med succes i kontrolgruppen (ingen blødning) og er lig med 0,92 pi er andelen med succes i interventionsgruppen (ingen blødning) og er lig med 0,97

og p = (pi + pc)/2

således er den samlede stikprøvestørrelse 652

For at imødekomme forventede tab til opfølgning (som har været minimale i vores tidligere undersøgelser) vil vi øge stikprøvestørrelsen med 5 % (til 690 patienter)

Bestemmelse af prøvestørrelse (kohorteundersøgelse): Stikprøvestørrelsen for kohorteundersøgelsen er udelukkende af bekvemmelighed; da der ikke er data af god kvalitet om effektiviteten af ​​oral vitamin K hos patienter med INR-værdier på mere end 10,0, vil vi blot tilmelde og følge sådanne patienter, efterhånden som de bliver tilgængelige. Data fra denne kohorte kan derefter bruges som grundlag for fremtidige undersøgelser.

Studieadministration:

Regnskab for manglende overholdelse: Stikprøvestørrelsen er ikke blevet justeret for at afspejle manglende overholdelse. Det er usandsynligt, at patienter ikke vil være i overensstemmelse med en enkelt dosis af undersøgelseslægemidlet administreret på randomiseringstidspunktet. For eksempel, i vores tidligere undersøgelser har ingen af ​​de 134 patienter, der fik oralt K-vitamin, været non-compliant eller mistet til opfølgning.

Regnskab for "tab til opfølgning": Vi har ikke tidligere haft patienter mistet til opfølgning i vores vitamin K-undersøgelser, og vi forventer, at frekvensen i denne undersøgelse vil være ubetydelig (dvs. mindre end 5%). Den lave grad af tab ved opfølgning skyldes i høj grad det faktum, at (a) patienter kun vil have 2 klinikbesøg i løbet af undersøgelsen (dag 1 og 14) og (b) al anden opfølgning. op vil blive foretaget over telefonen, Yderligere er patienter, der modtager warfarin, opmærksomme på behovet for monitorering af deres warfarin og accepterer dermed behovet for periodiske medicinske og laboratoriemæssige revurderinger. Dette øger sandsynligheden for, at de er villige og i stand til at deltage i undersøgelsesopfølgningen.

Koordinering af undersøgelsen: Undersøgelsen vil blive koordineret af Thromboembolism Research Unit på St Joseph's Hospital i Hamilton, Ontario. Indsendelse af data til koordineringscentret vil ske over et sikkert, webbaseret databasesystem, som vil blive suppleret med papirkopier af case-rapportformularerne, som vil blive vedligeholdt på hvert klinisk center. Detaljer om det webbaserede dataindtastningssystem er i øjeblikket ved at blive fastlagt; en revideret undersøgelsesmanual med fuldstændige dataindtastningsdetaljer vil blive inkluderet i de efterfølgende versioner af denne undersøgelsesmanual.

Undersøgelsen vil blive koordineret af en professionel datakoordinator, som er baseret på St Joseph's hospital. Dataintegriteten vil blive sikret ved manuelt at gennemgå den elektroniske database for 5 % af indsendte registreringer og sammenligne disse med kopier af papir-CRF'erne fra de relevante centre.

Randomiseringssekvensen for alle patienter vil blive genereret på det koordinerende center; koordinatoren vil til enhver tid forblive maskeret til behandlingstildeling.

Tilvejebringelse af undersøgelseslægemiddel: Der er ingen oral form for vitamin K i øjeblikket markedsført i Canada, derfor har vores tidligere undersøgelser brugt den intravenøse formulering indgivet gennem munden. Demonstration af, at en tabletform er effektiv, vil yderligere forenkle (og opmuntre) brugen af ​​oralt K-vitamin. En 5 mg vitamin K-tablet er tilgængelig i både Canada og USA (i Canada er lægemidlet kun tilgængeligt efter Health Canada-godkendelse). Til denne undersøgelse vil en forsyning af 5 mg vitamin K-tabletter blive hentet fra Merck Frosst Incorporated. Studieapoteker vil sammensætte dette lægemiddel til at producere matchende kapsler, der indeholder enten lactose eller lactose og 1,25 mg vitamin K. Dette apotek vil også levere lægemiddelpakning og vil være ansvarlig for at forberede undersøgelseslægemiddelsæt, der består af sekventielt nummererede lægemiddelforsyninger til hvert klinisk center (efter en randomiseringsliste fra studiekoordineringscentret) og en forsyning af mærkede 1,25 mg kapsler (til kohortestudie). Disse forsyninger vil derefter blive distribueret af det koordinerende center til hvert deltagende kliniske center.

De deltagende efterforskeres rolle: Dr. Mark Crowther er hovedansøgeren og vil være primært ansvarlig for alle aspekter af undersøgelsen. Drs. Ageno og Garcia vil, udover at varetage rollerne som co-investigators, koordinere rekruttering og ledelse af centre i henholdsvis Italien og USA. Drs. Crowther, Ageno og Garcia vil udgøre den udøvende styrekomité, som vil mødes ved telekonference mindst en gang om måneden for at diskutere specifikke prøveimplementering og ledelsesspørgsmål. Styregruppen vil bestå af medlemmerne af den udøvende styrekomité samt de canadiske deltagende efterforskere (dr. Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon og Selby) og dr. Witt fra USA. Telefoniske styrekomitémøder vil finde sted seks månedlige eller oftere som bestemt af hovedefterforskeren. Styregruppen er ansvarlig for den overordnede gennemførelse af undersøgelsen og vil handle efter anbefalingerne fra undersøgelsens underudvalg.

Deltagende centre repræsenteret ved støttebreve om dette tilskud omfatter; Duke University (dr. Ortel); University of Washington (dr. Wittkowsky); University of Massachusetts (dr. Becker); IRCCS Maggiore Hospital i Milano (dr. Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (Dr. Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (dr. Testa og Alatri); Dr. Siragusa (Policlinico Palermo)

Bedømmelseskomité: En bedømmelseskomité bestående af tre tromboembolismeeksperter, som ikke på anden måde er involveret i denne undersøgelse, vil blive indkaldt. Alle rapporterede hæmoragiske og trombotiske hændelser vil blive gennemgået af denne komité, som vil bruge al tilgængelig kildedokumentation til at bedømme kliniske hændelser. Denne komité vil blive indkaldt, når fuldstændige data er tilgængelige om de første 20 blødninger eller blodpropper og efterfølgende med hvert multiplum af 20 hændelser. For at sikre ensartethed vil alle episoder af blødning blive bedømt efter foruddefinerede kriterier. Udvalget vil rapportere resultaterne af deres bedømmelse til Koordineringscenteret med henblik på optagelse i undersøgelsesdatabasen. Selvom bedømmelsen af ​​alle hændelser kan virke overdreven, er det muligt, at bedømmelsen kan "opgradere" hændelser, der vurderes som mindre af stedets efterforsker, hvilket understreger behovet for central gennemgang af alle blødningshændelser.

DSMB: Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil blive nedsat. Udvalget vil bestå af 2 eksperter, som ikke i øvrigt er involveret i undersøgelsen. Foreslåede medlemmer er Dr. Martin O'Donnell (Tromboembolismeekspert, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario) og Dr. William Geerts (Tromboembolismeekspert, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario). Antallet af udfaldshændelser vil blive registreret for kohortestudiet og det randomiserede forsøg separat. DSMB vil blive indkaldt, når i alt 20 (eller multipler heraf) bedømmelsesbekræftede større blødninger eller tromber er forekommet i enten det randomiserede forsøg eller kohortestudiet. Mens den forbliver maskeret over for behandlingstildeling, vil DSMB gennemgå kildematerialet, der beskriver begivenhederne. Hvis DSMB er bekymret over typen eller antallet af hændelser, vil de have ret til at bede styregruppen om at tillade dem at kontakte undersøgelsesstatistikeren og få foretaget en ikke-blindet, ikke-planlagt, foreløbig sikkerhedsanalyse. Kun erfarne tromboembolismeeksperter er blevet inviteret til denne komité for at sikre, at en sådan interimsanalyse ikke udføres som svar på mindre signifikante observationer. Hvis den foreløbige analyse tyder på, at der er en væsentlig sikkerhedsrisiko (f.eks. hvis der er tegn på overskydende større blødninger eller trombotiske hændelser, som angivet ved en P-værdi på mindre end 0,05), vil DSMB have ret til at anbefale til Styrelsen udvalg, at undersøgelsen lukkes.

Analyseplan:

Primær analyse (Randomiseret forsøg): Den primære analyse vil være en simpel sammenligning af andelen af ​​patienter i placebo- og vitamin K-armen med bedømmelsesbekræftet blødning. Andelen i hver gruppe vil blive sammenlignet ved hjælp af en Chi-firkant eller Fishers eksakte test, som dikteret af antallet af begivenheder.

Sekundær analyse: Andelen af ​​patienter i hver gruppe med større blødninger, trombose og en sammensætning af alle uønskede udfald (tromboemboli, død og større blødning) vil blive udført ved brug af Chi square eller Fishers eksakte teknik, som angivet. En regressionsanalyse vil blive udført for at bestemme, om baselinevariabler, herunder modtagelse af lægemiddel eller placebo, demografiske karakteristika, grad af forlængelse af det internationale normaliserede forhold eller andre baselinevariabler forudsiger uønskede hændelser. Til sidst vil de gennemsnitlige INR-værdier i de to grupper blive sammenlignet med ANOVA.

Primær analyse (kohorteundersøgelse): Ændringen i INR og antallet af blødninger og blodpropper vil blive præsenteret grafisk.

Hyppighed af analyser (Randomiseret forsøg): Der er planlagt tre interimsanalyser. Den første vil ske, efter at 200 patienter er blevet indskrevet. I denne analyse vil statistikeren ikke være opmærksom på behandlingstildeling; den samlede blødningshastighed for hele befolkningen vil blive beregnet. Forudsat en balanceret fordeling forventer vi, at begivenhedsraten vil være 5,7 procent. Hvis den observerede blødningshastighed er mere end 2,5 procent over eller under 5,7 procent, vil en revideret prøvestørrelse blive beregnet. Hvis den reviderede stikprøvestørrelse tyder på en uigennemførlig stor undersøgelse (defineret ved behovet for mere end 500 patienter pr. arm), vil statistikeren afgøre, om en begrænsning af indskrivningen til patienter med INR-værdier på mere end 6,0 ​​vil berige hændelsesfrekvensen tilstrækkeligt til at muliggøre fuldførelse af undersøgelsen med mindre end 500 patienter pr. arm. I disse analyser vil blinding for behandlingsallokering blive opretholdt, og prøvestørrelsen vil blive revideret under forudsætning af en 60 procent reduktion i risikoen for blødning i vitamin K-armen.

Anden og tredje interimanalyse vil blive udført, efter at 350 og 500 patienter er blevet indskrevet. Hvis prøvestørrelsen justeres ved den første interimanalyse, udføres den anden og tredje analyse, efter at henholdsvis 60 % og 75 % af den nødvendige prøvestørrelse er registreret. Til disse analyser vil undersøgelsens statistiker være ublindet over for behandlingstildeling, og andelen af ​​patienter, der lider af bedømmelsen bekræftet større blødning, vil blive sammenlignet mellem de to grupper. Hvis der er en behandlingsfordel målt ved en to-halet Chi-square eller Fishers eksakte test med en P-værdi på mindre end 0,001, vil statistikeren anbefale undersøgelsens styregruppe, at undersøgelsen stoppes. Ethvert andet resultat vil resultere i en anbefaling om at fortsætte denne undersøgelse.

Hyppighed af analyser (Kohorteundersøgelse): Der er ikke planlagt interimanalyser. Data Safety Monitoring Board (DSMB, se nedenfor) vil blive instrueret i at overvåge hyppigheden af ​​blødninger i denne gruppe. Hvis den øvre grænse for 95 % CI om risikoen for blødning overstiger 5 %, efter at minimum 20 patienter har gennemført 90 dages udfaldskonstatering, vil DSMB underrette styregruppen om, at risikoen for blødning i kohortestudiet er for stor. Styregruppen vil derefter beslutte, om denne del af undersøgelsen skal afbrydes eller interventionen ændres.

Planlagte undergruppeanalyser Responsen på vitamin K eller placebo måles på to måder i denne undersøgelse. Den første måde er ved at observere antallet af kliniske hændelser (trombose og blødning), og den anden er ved at observere ændringer i INR-værdierne mellem dagen for undersøgelseslægemidlet og den næste dag. Antallet af kliniske hændelser i undersøgelsen er sandsynligvis relativt lavt, hvilket reducerer styrken af ​​undergruppeanalyser for at bestemme, om baselinevariabler såsom graden af ​​forlængelse af INR påvirker responsen på oralt K-vitamin. Men da ændringer i INR-værdien vil forekomme hos alle patienter, og da INR er en kontinuert variabel, vil en undergruppeanalyse, som undersøger indflydelsen af ​​baseline-variabler (såsom graden af ​​forlængelse af INR) på responsen på vitamin K. have mere kraft, hvis den udføres med ændringen i INR-værdien som den afhængige variabel. Denne analyse vil omfatte: baseline demografiske variabler (såsom køn, vægt, tilstedeværelse af cancer og alder), graden af ​​forlængelse af INR, baseline vedligeholdelsesdosis af warfarin og indikationen for warfarinbehandling. Disse variables evne til at forudsige ændringer i INR i både vitamin K- og placebogruppen vil blive beregnet. Det endelige mål med denne række af undersøgelser er at generere hypoteser om de faktorer (hvis nogen), der påvirker responsen på vitamin K. Disse hypoteser kunne testes i fremtidige undersøgelser, inden for hvilke dosis af vitamin K modificeres baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af disse risikofaktorer.