Vitamina K orale per coagulopatia associata a warfarin

Qual è il problema da affrontare? Sebbene il warfarin sia un anticoagulante altamente efficace, provoca sanguinamento. Il rischio di sanguinamento in un individuo è aumentato da una serie di fattori, tra cui l'età, il sesso e l'emorragia precedente. Tuttavia, il singolo predittore più forte di emorragia è l'eccessivo prolungamento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Abbiamo dimostrato che la vitamina K orale a basso dosaggio riduce in modo affidabile un INR eccessivamente prolungato; ipotizziamo che questo trattamento ridurrà anche il rischio di emorragia senza aumentare il rischio di trombosi. L'obiettivo di questo studio è dimostrare che la vitamina K orale a basso dosaggio migliora la sicurezza della terapia anticoagulante orale, riducendo il rischio di sanguinamento senza causare trombosi, nei pazienti che presentano valori di INR superiori a 4,5.

Contesto e fondamento logico dello studio (efficacia e tossicità del warfarin): il warfarin riduce il rischio di trombosi venosa iniziale o ricorrente dall'80 al 90% e riduce il rischio di trombosi arteriosa iniziale o ricorrente dal 50 al 65% (1;2) . In Nord America più di 1 milione di pazienti ricevono warfarin su base giornaliera e in Ontario vengono effettuate più di 300.000 prescrizioni di warfarin ogni anno. La principale tossicità del warfarin è il sanguinamento, che può essere fatale. Sebbene il sanguinamento possa verificarsi quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è nel "range terapeutico" (da 2,0 a 3,0 per la maggior parte delle indicazioni), molti pazienti che sanguinano hanno valori INR sovraterapeutici. In effetti, ampi studi suggeriscono che i pazienti trascorrono dal 10 al 20 percento del loro tempo con valori INR eccessivamente prolungati e una clinica di anticoagulanti ha riferito che su 7.279 pazienti gestiti in un intervallo di 5 anni, 1.995 avevano almeno un INR superiore a 6,0 (3). Inoltre, il rischio di emorragia raddoppia approssimativamente per ogni aumento dell'INR di 1,0 unità (4-7).

Contesto e razionale dello studio (Rischi di un INR eccessivamente prolungato) Il rischio di emorragia nei pazienti con coagulopatia asintomatica associata a warfarin è stato evidenziato da Hylek e colleghi (8). In questo studio, a 114 pazienti che presentavano valori INR superiori a 6,0 è stato semplicemente sospeso il trattamento con warfarin fino a quando l'INR non è sceso al range desiderato. Nel periodo di follow-up di due settimane, 10 dei 114 pazienti (8,8%, intervallo di confidenza al 95% (CI) da 3,6 a 14,0) hanno manifestato sanguinamento, inclusi 5 sanguinamenti maggiori e due fatali. Pertanto, il rischio di emorragia maggiore e di emorragia fatale era rispettivamente del 4,4% (95% CI 0,6, 8,1) e dell'1,7% (95% CI 0, 4,2). Allo stesso modo, Oden e colleghi (4) hanno dimostrato che il tasso di mortalità attribuibile al sanguinamento per 100 anni-paziente di follow-up era 22 volte più alto nei pazienti con valori di INR compresi tra 6,0 e 6,9, rispetto ai pazienti con un INR compreso tra 2,0 e 2,4. L'osservazione che un aumento eccessivo dell'INR è associato al sanguinamento suggerisce che l'identificazione di una tecnica efficace per abbassare l'INR ridurrà il sanguinamento.

Contesto e fondamento logico (trattamento della coagulopatia associata a warfarin) Oltre a sospendere semplicemente il warfarin e consentire all'INR di scendere nell'intervallo desiderato, vengono utilizzati due approcci "attivi" per abbassare l'INR nei pazienti con anticoagulanti eccessivi. La trasfusione di concentrati di fattori della coagulazione sostituisce i fattori della coagulazione mancanti. La vitamina K supplementare antagonizza l'effetto del warfarin, aumentando così la sintesi endogena di questi stessi fattori.

La trasfusione con fattori della coagulazione di origine umana o ricombinanti può normalizzare rapidamente l'INR. Tuttavia, questo trattamento è costoso, scomodo, associato a complicanze infettive o di altro tipo come allergia o trombosi e non è mai stato studiato in modo prospettico in pazienti senza sanguinamento (9). Pertanto, la terapia trasfusionale non deve essere utilizzata per correggere un valore INR eccessivamente prolungato in pazienti senza sanguinamento.

Che cosa intende dimostrare questo studio?

Prevediamo che questo studio dimostrerà che:

1. La vitamina K orale riduce il rischio di sanguinamento nei pazienti che assumono warfarin che presentano valori di INR compresi tra 4,5 e 10,0.
2. Che la vitamina K orale non aumenti il ​​rischio di trombosi quando somministrata a tali pazienti.
3. Che la vitamina K orale a basso dosaggio ridurrà l'INR a un intervallo accettabile in un'elevata percentuale di pazienti che presentano un INR superiore a 10,0

Perché questo processo è necessario adesso? Questo studio è necessario ora perché ci sono nuove prove che confermano l'associazione tra valori INR prolungati e rischio di sanguinamento (4;8), perché nuove prove suggeriscono che la vitamina K per via orale abbassa efficacemente l'INR (12-15;17) e quindi può ridurre il sanguinamento (13) e perché il rapporto rischio/beneficio della vitamina K orale rimane poco chiaro.

Gli studi precedentemente pubblicati dal nostro gruppo suggeriscono che la vitamina K orale riduce efficacemente il valore INR. Tuttavia, nonostante il loro rigore e la loro pubblicazione su riviste di grande impatto, i nostri studi non hanno ancora influenzato la pratica clinica. Un recente sondaggio statunitense ha confermato che la maggior parte dei medici di fronte a un paziente eccessivamente anticoagulato e senza sanguinamento sospendeva semplicemente il warfarin e non somministrava vitamina K per via orale (18). Il mancato utilizzo della vitamina K è imputabile ad almeno quattro fattori; in primo luogo, nessuno studio ha dimostrato in modo inequivocabile che la vitamina K per via orale riduca il rischio di emorragia. Sebbene il nostro primo studio randomizzato (13) abbia rilevato un minor sanguinamento nei pazienti che hanno ricevuto vitamina K, il sanguinamento nel gruppo placebo si è verificato più di una settimana dopo la randomizzazione, rendendo possibile che questa osservazione fosse attribuibile al gioco del caso. In secondo luogo, si teme che, indipendentemente dalla sua via di somministrazione, la vitamina K possa mettere i pazienti a rischio di trombosi "correggendo eccessivamente" l'INR. Sebbene i nostri due studi randomizzati non abbiano mostrato alcuna prova che la vitamina K a basso dosaggio causi resistenza al warfarin o trombosi, almeno un'altra pubblicazione ha suggerito che ciò potrebbe verificarsi (19). In terzo luogo, la strategia "passiva" di rifiutare semplicemente il warfarin è semplice, poco costosa e facilmente applicabile. Infine, l'accesso a una forma conveniente di vitamina K è un ostacolo importante in quanto non esiste una forma conveniente e facilmente somministrabile di vitamina K orale in molte giurisdizioni.

Progettazione e realizzazione dello studio

Disegno dello studio: questo studio è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico con uno studio di coorte concomitante (Appendice 1 - Diagramma di flusso dello studio). Lo studio randomizzato arruolerà pazienti con valori INR compresi tra 4,5 e 10,0. Lo studio di coorte arruolerà pazienti con valori INR superiori a 10,0.

Interventi di studio:

PROVA RANDOMIZZATA (INR da 4,5 a 10,0): i pazienti idonei e consenzienti interromperanno temporaneamente il warfarin e saranno randomizzati a ricevere una singola capsula contenente 1,25 mg di vitamina K per via orale o nessun farmaco attivo.() STUDIO DI COORTE (INR superiore a 10,0): Tutti i pazienti consenzienti idonei riceveranno 2,5 mg di vitamina K.

Assegnazione ai gruppi di studio:

Esistono tre tipi di cliniche anticoagulanti. Nel primo tipo, i pazienti si presentano alla clinica per il prelievo di sangue e aspettano il loro INR. La loro dose di warfarin viene quindi prescritta sulla base di questi risultati. All'interno di questo tipo di clinica, i pazienti saranno identificati nel momento in cui viene scoperto il loro prolungamento dell'INR. Verrà ottenuto il consenso per lo studio e al paziente verrà fornito il kit di studio numerato successivo, da cui verrà somministrata una singola capsula contenente vitamina K o placebo. Nelle cliniche in cui viene utilizzato un dispositivo point-of-care per la determinazione dell'INR, l'INR verrà confermato con un campione venoso prima dell'arruolamento del paziente. Ai fini di questo studio, tali centri saranno chiamati siti del "gruppo 1".

La clinica anticoagulante più comune è quella in cui i pazienti hanno il loro INR determinato da un laboratorio esterno, con i risultati chiamati a un medico della clinica, infermiere o farmacista. All'interno di una tale clinica, non è pratico richiedere ai pazienti di presentarsi all'ospedale per la valutazione e la randomizzazione il giorno in cui il loro INR è prolungato. Per le cliniche che utilizzano questo modello, proponiamo che quando si riscontra che i pazienti hanno un INR superiore a 4,5, vengano valutati telefonicamente per i criteri di inclusione ed esclusione per lo studio. Ai pazienti che soddisfano i criteri di inclusione, senza criteri di esclusione, verrà chiesto di fornire il consenso per telefono per lo studio. Una volta ottenuto il consenso e compilati i moduli dello studio utilizzando le informazioni ottenute per telefono, il centro studi organizzerà l'assegnazione al paziente del farmaco oggetto dello studio con il numero successivo. Il farmaco in studio verrà quindi spedito al paziente utilizzando taxi o un servizio di corriere dedicato. Il ricevimento e il consumo del farmaco verranno poi confermati al momento della valutazione obbligatoria in sede del giorno successivo.

Ai fini del presente studio, tutti i centri che utilizzano questa forma di assegnazione per studiare il farmaco saranno denominati centri "gruppo 2".

In entrambi i centri del gruppo 1 e del gruppo 2, ai pazienti con valori INR superiori a 10,0 verranno somministrate due capsule contenenti ciascuna 1,25 mg di vitamina K orale. Una fornitura di tali capsule sarà fornita a tutti i centri partecipanti in un contenitore chiaramente contrassegnato. Questo farmaco verrà fornito al paziente nello stesso modo in cui il farmaco viene fornito ai pazienti nello studio di coorte.

La restituzione tempestiva dei valori INR è un problema quando i valori INR vengono ottenuti al di fuori dell'ospedale. In alcuni casi, ad esempio, l'INR potrebbe non essere disponibile fino a tarda sera o il giorno successivo al prelievo di sangue. Se sono trascorse più di 24 ore dal prelievo di sangue e dal momento in cui un paziente sarebbe idoneo per la randomizzazione, il paziente sarà considerato non idoneo per lo studio. In tali casi, tuttavia, l'INR può essere ripetuto (ad esempio presso il laboratorio dell'ospedale o della clinica) e se l'INR rimane superiore a 4,5, il paziente può essere arruolato.

Ai pazienti che autosomministrano il farmaco oggetto dello studio verrà chiesto di portare la loro capsula inutilizzata alla clinica il giorno successivo alla randomizzazione. Questo assicurerà che abbiano preso la capsula corretta.

Il meccanismo utilizzato meno di frequente per il monitoraggio della terapia con warfarin è l'automonitoraggio del paziente mediante un dispositivo POCT (Point of Care Test). I pazienti monitorati con POCT sono responsabili della determinazione del proprio INR e dell'aggiustamento della dose di warfarin in base al risultato dell'INR. Ai pazienti che effettuano l'automonitoraggio utilizzando i test presso il punto di cura e che si trovano ad avere un INR superiore a 4,5 verrà chiesto di contattare il proprio personale clinico. Prima di essere contattato per il consenso a partecipare a questo studio, l'INR del paziente sarà confermato su un campione di sangue venoso organizzato dalla clinica anticoagulante ospitante. Dato che i pazienti in questo gruppo saranno randomizzati mentre si trovano presso il centro dello studio, ai fini di questo studio tali pazienti saranno considerati nel gruppo 1.

Il gruppo 1 e il gruppo 2 definiscono gruppi arbitrari. Le cliniche possono avere un misto di pazienti del gruppo 1 e del gruppo 2; tali cliniche avranno alcuni pazienti che hanno firmato i consensi e che saranno randomizzati "a casa" (pazienti del gruppo 2) e altri che sono randomizzati e riceveranno il farmaco in studio "in centro". Indipendentemente da dove si trovino i pazienti al momento della randomizzazione, al momento della randomizzazione verrà loro assegnata la successiva fornitura di farmaco in studio disponibile.

Procedura per il trattamento di pazienti idonei allo studio in più di un'occasione: i pazienti possono essere arruolati solo una volta nello studio randomizzato o nello studio di coorte. Tuttavia, un paziente precedentemente arruolato nello studio di coorte che presentasse in un'occasione successiva un INR compreso tra 4,5 e 10 sarebbe idoneo per lo studio randomizzato. Allo stesso modo, i pazienti precedentemente arruolati nello studio randomizzato sono eleggibili per lo studio di coorte. Per garantire che i risultati dello studio randomizzato non siano confusi dalla partecipazione allo studio di coorte, deve trascorrere almeno un mese tra il momento in cui un paziente viene arruolato nello studio di coorte e la sua successiva iscrizione allo studio clinico randomizzato.

Metodo di randomizzazione: la randomizzazione verrà eseguita utilizzando una sequenza di randomizzazione generata dal computer. Questa sequenza guiderà l'imballaggio dei farmaci. La fornitura del farmaco oggetto dello studio sarà confezionata e distribuita a ciascun centro dello studio in lotti di flaconi di pillole opportunamente numerati in sequenza e opportunamente etichettati. A ciascun centro partecipante verrà erogata una fornitura aggiuntiva, chiaramente etichettata, di capsule contenenti 1,25 mg di vitamina K per via orale. I pazienti verranno randomizzati assegnando il successivo flacone di pillole numerato in sequenza.

Qual è la frequenza del follow-up dello studio? I pazienti saranno visitati in ciascun centro clinico partecipante dal personale dello studio nei giorni 1 e 14 (+/- 2 giorni) dopo la randomizzazione. Tutti i pazienti saranno contattati telefonicamente nei giorni 3, 7, 28 e 90. Ulteriori contatti e campionamento INR necessari per gestire la terapia anticoagulante del paziente saranno effettuati secondo necessità.

Quali sono le misure dei risultati dello studio? La misura dell'esito primario è "tutti i sanguinamenti clinicamente evidenti". Le misure di esito secondarie sono "tutte le emorragie maggiori confermate da aggiudicazione", "tutti gli eventi trombotici confermati da aggiudicazione", "variazioni nei valori INR" e "efficacia in termini di costi"

Perché includere tutti i sanguinamenti e come viene definito questo endpoint? Precedenti studi sia sul trattamento antitrombotico che sul trattamento della coagulopatia associata a warfarin hanno utilizzato solo l'emorragia maggiore come misura del sanguinamento. In quegli studi, "l'emorragia maggiore" è stata scelta come misura primaria perché viene rilevata e giudicata in modo indipendente più facilmente di "tutte le emorragie". Inoltre, nella maggior parte di tali studi sulla terapia antitrombotica, vengono arruolati pazienti con trombosi acuta (o quelli ad alto rischio di trombosi acuta). Nel contesto della trombosi acuta è probabile che medici e pazienti siano disposti a tollerare un sanguinamento minore come una delle complicanze "inevitabili" della terapia antitrombotica. Né i pazienti né i medici sarebbero disposti a interrompere un trattamento efficace per la trombosi acuta, pericolosa per la vita a causa di un sanguinamento minore. Nel contesto della terapia di mantenimento con warfarin, tuttavia, sanguinamenti minori come lividi imprevisti, epistassi o eccessiva perdita di sangue mestruale nel contesto di un valore INR eccessivamente prolungato sono sconcertanti, distruttivi, costosi se le pazienti si rivolgono al medico e possono ridurre la compliance. Poiché riteniamo che la riduzione di tutte le complicanze emorragiche (maggiori e minori) sia necessaria per massimizzare l'utilità della terapia con warfarin, abbiamo scelto di misurare tutte le emorragie come misura primaria dell'efficacia. Riteniamo che ciò sia appropriato poiché l'intervento di studio è mascherato; quindi, sebbene il sanguinamento minore sia soggettivo, i pazienti non devono essere consapevoli della loro assegnazione al trattamento e quindi il trattamento che ricevono non influenzerà la loro segnalazione di eventi clinici.

Misure di esito secondarie:

Emorragia maggiore: poiché prevediamo che molti medici vorranno conoscere l'impatto della vitamina K sul "sanguinamento maggiore", confronteremo anche i tassi di tutti i sanguinamenti maggiori confermati da aggiudicazione tra i gruppi. Tutti gli eventi di sanguinamento saranno sottoposti al comitato di valutazione centrale e il sanguinamento maggiore sarà confermato da una valutazione centrale mascherata standardizzata (vedere appendice 2).

Eventi trombotici: ad ogni visita clinica e follow-up telefonico verranno ricercati segni e sintomi di eventi trombotici. Se si sospetta un evento trombotico, sarà acquisita idonea documentazione obiettiva e sarà trasmessa al Comitato giudicante centrale. Il comitato giudicherà questi eventi trombotici utilizzando criteri convalidati e pre-specificati (vedere appendice 2).

Efficacia in termini di costi: verranno raccolti dettagli sul numero e sulla frequenza degli interventi, sui risultati e sulla morbilità associata. Questo materiale costituirà la base per un successivo studio sull'efficacia in termini di costi. Dato che la vitamina K è molto economica (la vitamina K orale costa meno di 5 $ canadesi per dose nella maggior parte delle giurisdizioni) e il costo del sanguinamento è elevato (precedenti studi di efficacia dei costi hanno stimato che un episodio di sanguinamento maggiore costa più di 5000 $ canadesi per evento (20)) è molto probabile che l'uso della vitamina K per via orale sia altamente conveniente.

Piano per l'accertamento degli eventi di esito: i segni o i sintomi di tutti i sanguinamenti e le trombosi (maggiori e minori) saranno ricercati ad ogni visita clinica o telefonata. Se viene segnalata emorragia o trombosi, verrà acquisita tutta la documentazione oggettiva disponibile come cartelle cliniche, cartelle trasfusionali o risultati di indagini diagnostiche o terapeutiche (come l'endoscopia). Il sanguinamento minore spesso non ha portato a una valutazione medica; nei casi in cui viene segnalato un sanguinamento minore, per ogni evento segnalato dal paziente si cercherà lo specifico contesto, la natura, la durata e le azioni richieste.

Determinazione della dimensione del campione (INR da 4,5 a 10,0): Il tasso stimato di tutti i sanguinamenti nei pazienti che presentano un eccessivo prolungamento dell'INR associato al warfarin, trattati con semplice sospensione del warfarin, è dell'8% nei successivi 30 giorni (8). Riteniamo che i medici sarebbero disposti a trattare un minimo di 20 pazienti con vitamina K per via orale per prevenire un episodio di sanguinamento, quindi la "differenza minima clinicamente importante" che desideriamo rilevare in modo affidabile è del 5% (21;22). Questa riduzione del rischio di sanguinamento (dall'8% in coloro che ricevono placebo al 3% in coloro che ricevono vitamina K) rappresenta una riduzione del rischio di circa il 60%. È ragionevole aspettarsi che 1,25 mg di vitamina K per via orale producano una riduzione di almeno il 60% del rischio di sanguinamento sulla base delle seguenti ipotesi: (a) è probabile che l'INR nel braccio placebo diminuisca di circa un punto INR rispetto le prime 24 ore, mentre è probabile che l'INR nel gruppo vitamina K diminuisca di circa 3,9 punti INR. Queste diminuzioni si basano sui risultati raggiunti nei nostri 3 studi pubblicati sulla vitamina K orale (10;12;13). (b) Una riduzione di 2,9 punti dell'INR dovrebbe essere associata a una riduzione di 6 volte del rischio di emorragia (sulla base del presupposto che un aumento di 1 punto dell'INR raddoppi il rischio di sanguinamento (4-7)). (c) La riduzione del rischio del 60% è un'interpretazione conservativa dell'effetto di una riduzione di 6 volte del rischio di emorragia.

Per raggiungere il nostro obiettivo di rilevare in modo affidabile una riduzione del 5% del rischio di emorragia, dovremo arruolare 330 pazienti in ciascun braccio dello studio per avere una potenza dell'80% con un alfa bilaterale di 0,05. Questo calcolo della dimensione del campione si basa sui seguenti presupposti:

Figura 4: Calcolo della dimensione del campione

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 dove Zα = 1.96, Z = 0,84

pc è la proporzione con successo nel gruppo di controllo (nessun sanguinamento) ed è pari a 0,92 pi è la proporzione con successo nel gruppo di intervento (nessun sanguinamento) ed è pari a 0,97

e p = (pi + pc)/2

quindi la dimensione totale del campione è 652

Per far fronte alle perdite previste al follow-up (che sono state minime nei nostri studi precedenti) aumenteremo la dimensione del campione del 5% (a 690 pazienti)

Determinazione della dimensione del campione (studio di coorte): la dimensione del campione per lo studio di coorte è interamente di convenienza; poiché non ci sono dati di buona qualità sull'efficacia della vitamina K orale in pazienti con valori INR superiori a 10,0, semplicemente arruoleremo e seguiremo tali pazienti non appena saranno disponibili. I dati derivati ​​da questa coorte potrebbero quindi essere utilizzati come base per future indagini.

Amministrazione dello studio:

Contabilizzazione della non conformità: la dimensione del campione non è stata adeguata per riflettere la non conformità. È improbabile che i pazienti non siano conformi a una singola dose del farmaco in studio somministrato al momento della randomizzazione. Ad esempio, nei nostri studi precedenti nessuno dei 134 pazienti trattati con vitamina K per via orale è stato non conforme o ha perso al follow-up.

Spiegazione della "perdita al follow-up": in precedenza non abbiamo avuto pazienti persi al follow-up nei nostri studi sulla vitamina K e prevediamo che il tasso in questo studio sarà trascurabile (cioè inferiore al 5%). Il basso tasso di perdita al follow-up è dovuto, in gran parte, al fatto che (a) i pazienti avranno solo 2 visite cliniche nel corso dello studio (giorno 1 e 14) e (b) tutti gli altri follow-up up sarà eseguito per telefono, Inoltre, i pazienti che ricevono warfarin sono consapevoli della necessità di monitorare il loro warfarin e quindi accettano la necessità di rivalutazioni mediche e di laboratorio periodiche. Ciò aumenta la probabilità che siano disposti e in grado di partecipare al follow-up dello studio.

Coordinamento dello studio: lo studio sarà coordinato dall'Unità di ricerca sul tromboembolismo presso il St Joseph's Hospital di Hamilton, Ontario. L'invio dei dati al centro di coordinamento avverrà tramite un sistema di database sicuro basato sul Web, che sarà integrato da copie cartacee dei moduli di segnalazione dei casi che saranno conservati presso ciascun centro clinico. I dettagli del sistema di inserimento dati basato sul web sono attualmente in fase di definizione; un manuale di studio rivisto con dettagli completi sull'inserimento dei dati sarà incluso nelle versioni successive di questo manuale di studio.

Lo studio sarà coordinato da un coordinatore dei dati professionale, che ha sede presso l'ospedale St Joseph. L'integrità dei dati sarà garantita esaminando manualmente il database elettronico per il 5% delle registrazioni presentate e confrontandole con le copie delle CRF cartacee dei centri competenti.

La sequenza di randomizzazione per tutti i pazienti sarà generata presso il centro di coordinamento; il coordinatore rimarrà sempre nascosto all'assegnazione del trattamento.

Fornitura del farmaco in studio: non esiste una forma orale di vitamina K attualmente commercializzata in Canada, pertanto le nostre precedenti indagini hanno utilizzato la formulazione endovenosa somministrata per via orale. Dimostrare che una forma in compresse è efficace semplificherebbe ulteriormente (e incoraggerebbe) l'uso della vitamina K per via orale. Una compressa di vitamina K da 5 mg è disponibile sia in Canada che negli Stati Uniti (in Canada il farmaco è disponibile solo dopo l'approvazione di Health Canada). Per questo studio, una fornitura di compresse di vitamina K da 5 mg sarà ottenuta da Merck Frosst Incorporated. Le farmacie in studio comporranno questo farmaco per produrre capsule corrispondenti contenenti lattosio o lattosio e 1,25 mg di vitamina K. Questa farmacia fornirà anche l'imballaggio dei farmaci e sarà responsabile della preparazione dei kit dei farmaci dello studio che consistono in forniture di farmaci numerate in sequenza per ciascun centro clinico (seguendo un elenco di randomizzazione fornito dal centro di coordinamento dello studio) e una fornitura di capsule etichettate da 1,25 mg (per il studio di coorte). Queste forniture saranno poi distribuite, dal centro coordinatore, a ciascun centro clinico partecipante.

Ruolo dei ricercatori partecipanti: il dottor Mark Crowther è il candidato principale e sarà il principale responsabile di tutti gli aspetti dello studio. I dottori Ageno e Garcia, oltre a ricoprire il ruolo di co-ricercatori, coordineranno il reclutamento e la gestione dei centri rispettivamente in Italia e negli Stati Uniti. I dottori Crowther, Ageno e Garcia costituiranno il comitato direttivo esecutivo che si incontrerà in teleconferenza almeno mensilmente per discutere specifici problemi di implementazione e gestione della sperimentazione. Il comitato direttivo sarà composto dai membri del comitato direttivo esecutivo, nonché dai ricercatori partecipanti canadesi (Drs Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon e Selby) e dal dottor Witt degli Stati Uniti. Le riunioni telefoniche del comitato direttivo si terranno sei mesi o più frequentemente come stabilito dal ricercatore principale. Il comitato direttivo è responsabile della conduzione complessiva dello studio e agirà in base alle raccomandazioni dei sottocomitati dello studio.

I centri partecipanti rappresentati da lettere di sostegno a questa sovvenzione includono; Duke University (dottor Ortel); Università di Washington (dottor Wittkowsky); Università del Massachusetts (dottor Becker); IRCCS Ospedale Maggiore di Milano (Dott Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (dott. Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (dott. Testa e Alatri); Dott.ssa Siragusa (Policlinico Palermo)

Comitato di aggiudicazione: sarà convocato un comitato di aggiudicazione di tre esperti di tromboembolia non altrimenti coinvolti in questo studio. Tutti gli eventi emorragici e trombotici segnalati saranno esaminati da questo comitato, che utilizzerà tutta la documentazione disponibile per giudicare gli eventi clinici. Questo comitato sarà convocato quando saranno disponibili dati completi sui primi 20 sanguinamenti o coaguli, e successivamente con ogni multiplo di 20 eventi. Per garantire l'uniformità, tutti gli episodi di emorragia saranno giudicati in base a criteri prestabiliti. Il comitato riferirà i risultati della loro aggiudicazione al Centro di coordinamento per l'inclusione nel database dello studio. Sebbene l'aggiudicazione di tutti gli eventi possa sembrare eccessiva, è possibile che l'aggiudicazione possa "migliorare" gli eventi ritenuti minori dal ricercatore del sito, evidenziando la necessità di una revisione centrale di tutti gli eventi di sanguinamento.

DSMB: sarà costituito un comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMB) indipendente. Il comitato sarà composto da 2 esperti che non sono altrimenti coinvolti nello studio. I membri proposti sono il dottor Martin O'Donnell (esperto di tromboembolia, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario) e il dottor William Geerts (esperto di tromboembolia, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario). Il numero di eventi di esito sarà registrato separatamente per lo studio di coorte e per lo studio randomizzato. Il DSMB sarà convocato quando si saranno verificati un totale di 20 (o multipli di essi) emorragie o trombi maggiori confermati da aggiudicazione in uno degli studi randomizzati o dello studio di coorte. Pur rimanendo mascherato dall'assegnazione del trattamento, il DSMB esaminerà il materiale di origine che descrive gli eventi. Se il DSMB è preoccupato per il tipo o il numero di eventi, avrà il diritto di chiedere al comitato direttivo di consentire loro di contattare lo statistico dello studio e di eseguire un'analisi provvisoria non cieca, non pianificata per la sicurezza. Solo esperti di tromboembolia esperti sono stati invitati in questo comitato, per garantire che tale analisi intermedia non venga eseguita in risposta a osservazioni meno significative. Se l'analisi ad interim suggerisce che vi è un significativo problema di sicurezza (ad esempio, se vi è evidenza di eccesso di sanguinamento maggiore o di eventi trombotici, come indicato da un valore P inferiore a 0,05), il DSMB avrà il diritto di raccomandare allo Steering commissione che lo studio sia chiuso.

Piano di analisi:

Analisi primaria (studio randomizzato): l'analisi primaria sarà un semplice confronto della percentuale di pazienti nel braccio placebo e vitamina K con sanguinamento confermato da giudizio. La proporzione in ciascun gruppo verrà confrontata utilizzando un Chi quadrato o il test esatto di Fisher, come dettato dal numero di eventi.

Analisi secondaria: la proporzione di pazienti in ciascun gruppo con emorragia maggiore, trombosi e un composito di tutti gli esiti avversi (tromboembolia, morte ed emorragia maggiore) verrà eseguita utilizzando un Chi quadrato o la tecnica esatta di Fisher, come indicato. Verrà eseguita un'analisi di regressione per determinare se le variabili di base, tra cui l'assunzione di farmaci o placebo, le caratteristiche demografiche, il grado di prolungamento del rapporto internazionale normalizzato o altre variabili di base, predicono eventi avversi. Infine, i valori medi di INR nei due gruppi saranno confrontati utilizzando ANOVA.

Analisi primaria (studio di coorte): la variazione dell'INR e il numero di sanguinamenti e coaguli saranno presentati graficamente.

Frequenza delle analisi (studio randomizzato): sono previste tre analisi intermedie. Il primo si verificherà dopo l'arruolamento di 200 pazienti. In questa analisi, lo statistico non sarà a conoscenza dell'allocazione del trattamento; verrà calcolato il tasso complessivo di sanguinamento per l'intera popolazione. Supponendo un'allocazione bilanciata, prevediamo che il tasso di eventi sarà del 5,7%. Se il tasso di emorragia osservato è superiore o inferiore al 5,7% di oltre il 2,5%, verrà calcolata una dimensione del campione rivista. Se la dimensione rivista del campione suggerisce uno studio irrealizzabilmente grande (definito dalla necessità di più di 500 pazienti per braccio), lo statistico determinerà se limitare l'arruolamento ai pazienti con valori INR superiori a 6,0 arricchirà il tasso di eventi sufficientemente per consentire il completamento di lo studio con meno di 500 pazienti per braccio. In queste analisi, sarà mantenuta la cecità all'allocazione del trattamento e la dimensione del campione sarà rivista ipotizzando una riduzione del 60% del rischio di sanguinamento nel braccio della vitamina K.

La seconda e la terza analisi ad interim saranno eseguite dopo l'arruolamento di 350 e 500 pazienti. Se la dimensione del campione viene regolata alla prima analisi intermedia, la seconda e la terza analisi verranno eseguite dopo che è stato arruolato rispettivamente il 60% e il 75% della dimensione del campione richiesta. Per queste analisi, lo statistico dello studio sarà aperto all'allocazione del trattamento e la percentuale di pazienti che soffrono di emorragia maggiore confermata da giudizio sarà confrontata tra i due gruppi. Se c'è un vantaggio del trattamento misurato da un chi quadrato a due code o dal test esatto di Fisher con un valore P inferiore a 0,001, lo statistico raccomanderà al comitato direttivo dello studio di interrompere lo studio. Qualsiasi altro risultato si tradurrà in una raccomandazione per continuare questo studio.

Frequenza delle analisi (studio di coorte): non sono previste analisi intermedie. Il Data Safety Monitoring Board (DSMB, vedi sotto) sarà incaricato di monitorare la frequenza delle emorragie in questo gruppo. Se il limite superiore dell'IC 95% circa il rischio di emorragia supera il 5% dopo che un minimo di 20 pazienti ha completato l'accertamento dell'esito a 90 giorni, il DSMB notificherà al Comitato Direttivo che il rischio di emorragia nello studio di coorte è eccessivo. Il comitato direttivo deciderà quindi se questo braccio dello studio debba essere interrotto o l'intervento modificato.

Analisi pianificate per sottogruppi La risposta alla vitamina K o al placebo viene misurata in due modi in questo studio. Il primo modo è osservando il numero di eventi clinici (trombosi ed emorragia) e il secondo è osservando i cambiamenti nei valori INR tra il giorno del farmaco in studio e il giorno successivo. È probabile che il numero di eventi clinici nello studio sia relativamente basso, riducendo il potere delle analisi dei sottogruppi per determinare se variabili basali come il grado di prolungamento dell'INR influenzino la risposta alla vitamina K orale. Tuttavia, poiché i cambiamenti nel valore INR si verificheranno in tutti i pazienti e poiché l'INR è una variabile continua, un'analisi per sottogruppi che esamini l'influenza delle variabili basali (come il grado di prolungamento dell'INR) sulla risposta alla vitamina K hanno più potenza se eseguiti con la variazione del valore INR come variabile dipendente. Questa analisi includerà: variabili demografiche al basale (come sesso, peso, presenza di cancro ed età), il grado di prolungamento dell'INR, la dose di mantenimento di warfarin al basale e l'indicazione per la terapia con warfarin. Verrà calcolata la capacità di queste variabili di prevedere i cambiamenti nell'INR sia nel gruppo vitamina K che in quello placebo. L'obiettivo finale di questa linea di indagini è generare ipotesi su quei fattori (se presenti) che influenzano la risposta alla vitamina K. Queste ipotesi potrebbero essere verificate in futuri studi all'interno dei quali la dose di vitamina K viene modificata in base alla presenza o meno di questi fattori di rischio.