Testosteron a jeho metabolity v GID

POZADÍ GID je psychická porucha, při které má jinak normální člověk pocit, že je příslušníkem opačného pohlaví, ke kterému biologicky patří. Tito pacienti vyžadují hormonální léčbu k potlačení somatických charakteristik vlastního pohlaví a k rozvoji somatických charakteristik druhého pohlaví. Po psychoterapii a období hormonální léčby podstupují chirurgickou změnu pohlaví, která v případě FtM subjektů sestává z hysteroadnexektomie, redukční mastoplastiky a případně rekonstrukce penisu. Poté a po celý svůj život musí být léčeni testosteronem (T), aby se udržely fyziologické funkce závislé na androgenu.

ODŮVODNĚNÍ Po operaci změny pohlaví musí být subjekty FtM léčeny T po celý život, aby si udržely fyziologické funkce závislé na androgen-estrogenech.

Tyto subjekty představují zajímavý model pro studium účinků testosteronu a jeho metabolitů na různé fyziologické funkce. V současné době neexistují žádné informace o tom, že by se androgenní receptory u mužů a žen lišily. Proto může být indukce androgenních účinků u FtM subjektů považována za podobnou jako u hypogonadálních mužů a FtM subjekty mohou sloužit jako model hypogonadálních mužů.

Proto je cílem této studie zhodnotit účinky selektivní substituce steroidů na různé fyziologické funkce. V této studii budeme zejména hodnotit relativní roli testosteronu, DHT a estradiolu na různé fyziologické funkce. Pro tyto účely budeme podávat testosteron undekanoát samotný (skupina A) nebo v kombinaci s letrozolem, inhibitorem aromatázy (skupina B). Třetí skupina FtM subjektů bude léčena TU plus dutasteridem (skupina C).

S ohledem na vývoj selektivních modulátorů androgenních receptorů poskytne pochopení relativní role každého steroidu na různé fyziologické funkce užitečné informace pro budoucí terapeutické indikace. Informace shromážděné v této studii výrazně pomohou optimalizovat dlouhodobou léčbu subjektů FtM.

V této studii budeme testovat zejména následující otázky:

• jaká je role testosteronu vs. DHT na fyziologické funkce hodnocené v této studii, tj. kostní metabolismus, tělesné složení, inzulínovou rezistenci a lipidový profil (skupina B vs. skupina C)
• jaká je role testosteronu a DHT vs estradiol na fyziologické funkce hodnocené v této studii, tj. kostní metabolismus, složení těla, inzulínovou rezistenci a lipidový profil (skupina C vs. skupina A)

DESIGN

Za tímto účelem budeme v této studii léčit kastrované subjekty FtM po dobu 54 týdnů s:

• testosteron undekanoát 1000 mg 6-12 týdnů (injekce v týdnu 0, 6, 18, 30, 42 a 54) (n=5) (skupina A)
• testosteron undekanoát 1000 mg 6-12 týdnů (injekce v týdnu 0, 6, 18, 30, 42 a 54) mg/den plus letrozol 2,5 mg/den (n=5) (skupina B)
• testosteron undekanoát 1000 mg 6-12 týdnů (injekce v týdnu 0, 6, 18, 30, 42 a 54) plus dutasterid 0,5 mg/den (n=5) (skupina C)

Celkový design studie a popis plánu Bude použit prospektivní, fáze III, randomizovaný design studie. Studie sestává z kontrolní fáze trvající 3 týdny a 54týdenního léčebného období.

Kontrolní fáze: (bude trvat 3 týdny: V tomto období poskytnou subjekty tři vzorky krve nalačno (alespoň 10 hodin) a jeden vzorek moči. Subjekty podstoupí 2 návštěvy, aby se zajistilo splnění kritérií pro zařazení a v případě absence kritérií pro vyloučení, aby se zjistil zdravotní stav a aby byly informovány o účelech studie. Během dvou návštěv podstoupí:

• krevní odběry pro měření: LH, FSH, estradiolu, testosteronu DHEAS, celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, triglyceridů, inzulínu, glukózy, leptinu, adiponektinu, kyseliny močové, močoviny, kreatininu, Na, K, Ca, P, Mg, Cl, celkový protein, kostní alkalický fosfát, PTH, osteokalcin, crosslaps, 25(OH) vit D, H RANKL, osteoprotegerin.
• antropometrie: váha, míry
• DEXA pro stanovení kostní hmoty a složení těla
• vyšetření
• sexuální a behaviorální dotazník
• dotazník bolesti

Fáze léčby Všechny injekce budou podávány zkoušejícím nebo spoluřešiteli po celou dobu studie. Vzorky krve nalačno (10 hodin) budou odebrány (bezprostředně před podáním injekcí) pokaždé, když si subjekty přijdou pro injekce (týden 0, 6, 18, 30 a 42) a na konci fáze léčby. Při těchto příležitostech bude provedeno fyzické vyšetření včetně kontroly hmotnosti, krevního tlaku a tepové frekvence. Během těchto návštěv budou dobrovolníci požádáni, aby vyplnili sexuální a behaviorální dotazník a dotazník bolesti.

V 6., 18., 30. a 42. týdnu budou provedeny následující testy:

• krevní odběry pro měření: LH, FSH, estradiolu, testosteronu, DHT, celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, triglyceridů, inzulínu, glukózy, leptinu, adiponektinu, kyseliny močové, močoviny, kreatininu, Na, K, Ca, P, Mg, Cl , celkové bílkoviny.
• antropometrie: váha, míry
• vyšetření
• sexuální a behaviorální dotazník
• dotazník bolesti

V 54. týdnu budou provedeny následující testy:

• krevní odběry pro měření: LH, FSH, estradiolu, testosteronu, DHT, DHEAS, celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, triglyceridů, inzulínu, glukózy, leptinu, adiponektinu, kyseliny močové, urey, kreatininu, Na, K, Ca, P, Mg , Cl, celkový protein, kostní alkalický fosfát, PTH, osteokalcin, crosslaps, 25(OH) vit D, H RANKL, osteoprotegerin.
• antropometrie: váha, míry
• DEXA pro stanovení kostní hmoty a složení těla
• vyšetření
• sexuální a behaviorální dotazník
• dotazník bolesti

Měření:

Vzorky krve (10 hodin od posledního příjmu potravy). Odběry krve budou prováděny venepunkcí. Po 30 minutovém odpočinku při pokojové teplotě bude vzorek centrifugován při 3000 otáčkách za minutu po dobu 10 minut. Vzorky séra (asi 10 ml) z každého vzorku krve budou uchovávány při -20 °C pro analýzu.

Fyzikální vyšetření:

Jejich součástí bude kontrola zevních genitálií (klitoridů) a návštěva za účelem zjištění výskytu akné a gynekomastie.

Dotazník sexuálních funkcí a chování:

V sexuálním a behaviorálním dotazníku budou subjekty posuzovat svou sexuální aktivitu a chování v období mezi návštěvami. Subjekty mají možnost dodatečně se vyjádřit k důležitým událostem a poruchám.

VÝBĚR STUDIJNÍ POPULACE:

Zdravé ženské FtM subjekty, které podstoupily operaci SR (hystero-adnexektomie), budou přijaty k účasti v této studii. Zdravé ženské subjekty ve věku 18 až 45 let budou zařazeny do studie podle níže uvedených kritérií pro zařazení/vyloučení. Budou informováni o povaze, záměru a cílech studie a budou muset dát písemný souhlas s účastí ve studii. Přítomnost kritérií pro zařazení a absence kritérií pro vyloučení bude zdokumentována ve formulářích pro hlášení případů (CRF).