Studie účinnosti galantaminu pro kognitivní poruchy u schizofrenie

Pacienti se schizofrenií se vyznačují širokou škálou neurokognitivních abnormalit. Patří mezi ně poruchy pozornosti; sledování očí; vizuální a verbální paměť; pracovní paměť; rychlost zpracování; a senzorické hradlování, měřeno pomocí P50. Tato poškození jsou hlavními determinanty špatného funkčního výsledku u pacientů se schizofrenií. Konvenční antipsychotika mají na tato poškození omezený účinek. Antipsychotika druhé generace (SGA) mohou mít mírný přínos pro kognitivní funkce, ale zda to představuje přímý účinek na zlepšení kognitivních funkcí, nebylo stanoveno. Bez ohledu na to pacienti nadále vykazují výrazné kognitivní poruchy navzdory adekvátní antipsychotické léčbě nové generace. Doplňková farmakoterapie může nabídnout životaschopný přístup k léčbě kognitivních poruch. Přídavná činidla mohou být použita k modulaci specifických neurotransmiterových systémů, u kterých se předpokládá, že jsou zapojeny do farmakologie kognitivních funkcí.

Acetylcholin působí na muskarinové a nikotinové cholinergní receptory. Tyto receptory jsou široce distribuovány v mozku, včetně neokortexu, hipokampu a bazálních ganglií. Cholinergní mechanismy se podílejí na regulaci pozornosti, paměti, rychlosti zpracování a procesů senzorického hradlování; procesy, které jsou u pacientů se schizofrenií narušeny. Již dříve bylo prokázáno, že nikotin zlepšuje senzorické vrátkování, měřeno pomocí P50, a sledování očí u pacientů se schizofrenií. Ukázalo se také, že gen pro alfa-7 nikotinový receptor, o kterém se předpokládá, že je nikotinovým receptorem zapojeným do regulace senzorického hradlování, souvisí se schizofrenií.

Galantamin (obchodní název: Reminyl) je nový selektivní inhibitor acetylcholinesterázy (AChEI) schválený FDA, který může také alostericky modulovat nikotinové receptory, zvyšovat citlivost receptorů a zvyšovat hustotu nikotinových receptorů. Galantamin prodává Janssen Research Foundation. Na zvířecích modelech stárnutí galantamin zvýšil dlouhodobou potenciaci, zlepšil poruchy učení a zvýšil počet nikotinových receptorů v hippocampu a neokortexu. V placebem kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že galantamin nejen oddaluje zhoršení, ale také zlepšuje kognitivní funkce u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Existují také předběžné důkazy, že galantamin může u těchto pacientů zmírňovat pozitivní psychotické symptomy.

AChEI nebyly rozsáhle studovány u pacientů se schizofrenií. U pacientů léčených olanzapinem po dobu minimálně 6 měsíců jsme provedli 6týdenní otevřenou pilotní studii s adjuvantem donepezilu. Do studie vstoupilo 15 pacientů a 14 pacientů studii dokončilo. Jeden pacient se stáhl se stížností na sedaci. Demografické charakteristiky pacientů, kteří dokončili studii, byly: průměrný (SD) věk: 43,1 6,6; 71 % muži; 78 % kavkazské; a střední (SD) trvání nemoci: 24,7 7,2. Průměrná (SD) dávka olanzapinu byla 25,7 ± 11,9 mg/den. Dva pacienti dostávali benzodiazepiny, dva antidepresiva a jeden kyselinu valproovou. Donepezil vedl k mírnému zlepšení senzorického vrátkování. Devět pacientů mělo na začátku abnormální P50, které se po léčbě normalizovalo u pěti pacientů. Donepezil měl výraznější účinek na výkon neuropsychologického testu, přičemž velké a významné velikosti účinku byly pozorovány pro vizuální paměť (velikost účinku (ES) = 0,57) a manuální zručnost (ES=0,93) opatření. Došlo k mírnému zlepšení verbální paměti (ES=0,46) a rychlost zpracování (ES=0,48) opatření. Jediným kognitivním měřítkem, které se léčbou nezměnilo, bylo měřítko pozornosti. U žádného z pozitivních příznaků nebyly žádné významné změny (průměr (SD), výchozí hodnota: 9,3 3,8; týden 6: 8,2 3,8; t=-1,55, df=14, p=0,14) nebo negativní symptom (průměr (SD), výchozí hodnota: 29,7 10,9; týden 6: 30,0 12,6; t=0,15, df=14, p=0,88).

Výsledky této studie naznačují, že adjuvantní AChEI mohou být účinnou léčbou kognitivních poruch u pacientů se schizofrenií. Mírná až velká zlepšení velikosti efektu byla pozorována u verbální a vizuální paměti, rychlosti zpracování a měření manuální zručnosti. Pacienti vykazovali více než 20% zvýšení suprese jejich odpovědi P50 na opakované sluchové podněty. Donepezil neměl žádný vliv na míru pozornosti. Donepezil byl dobře snášen; pouze jeden pacient vypadl ze studie a devět ze zbývajících subjektů se rozhodlo pokračovat v léčbě nad rámec protokolu. Důležitým aspektem studie bylo, že ke zlepšení kognitivních funkcí došlo v kontextu souběžné léčby olanzapinem, o kterém se uvádí, že zlepšuje P50 a kognitivní funkce (Purdon et al, 2000; Light et al, 2000). Donepezil byl tedy schopen dále zlepšit kognitivní funkce u pacientů, kteří již mohli mít prospěch z léčby olanzapinem.

Primární cíle studia jsou:

1. Zkoumat, zda je doplňkový galantamin účinnější než placebo pro neuropsychologická měření pozornosti, verbální a vizuální paměti, pracovní paměti, rychlosti zpracování a manuální zručnosti.
2. Zkoumat, zda je doplňkový galantamin účinnější než placebo pro evokovaná potenciální měření senzorického hradlování (tj. P50) a pozornosti (tj. P300 a reakce gama pásma (GBR)) a plynulého pohybu očí.

Předpokládáme, že galantamin bude mít významný přínos pro tato kognitivní chování na základě role acetylcholinu v regulaci tohoto chování; naše pilotní studie s donepezilem, která prokázala, že AChEI mohou mít příznivý účinek na verbální a vizuální paměť, rychlost zpracování a manuální zručnost; a předchozí studie, které prokázaly akutní podávání nikotinu k normalizaci P50 a sledování očí u pacientů se schizofrenií.

Sekundární studijní cíle jsou:

1. Zkoumat, zda je doplňkový galantamin účinnější než placebo u pozitivních symptomů a negativních symptomů.
2. Zkoumat, zda doplňkový galantamin s větší pravděpodobností než placebo způsobí nevolnost, zvracení, průjem, anorexii, úbytek hmotnosti nebo závratě, tj. běžné vedlejší účinky spojené s léčbou AChEI.
3. Zkoumat, zda galantamin s větší pravděpodobností než placebo způsobí zvýšení extrapyramidových symptomů nebo dyskinetických pohybů.
4. Zkoumat, zda je galantamin pro snížení kuřáckého chování účinnější než placebo.

Předpokládáme, že na základě naší pilotní studie s donepezilem nebude významný rozdíl mezi galantaminem a placebem pro pozitivní a negativní symptomy. Předpokládáme, že galantamin bude spojen se zvýšeným výskytem vedlejších účinků spojených s AChEI. Předpokládáme, že mezi galantaminem a placebem nebude významný rozdíl ani u extrapyramidových symptomů, ani u dyskinetických pohybů.

Design studie a metody: Navrhovaná studie je randomizovaná, paralelní skupina, dvojitě zaslepené srovnání doplňkového galantaminu nebo placeba. Vzorek bude tvořit 90 klinicky stabilních hospitalizovaných a ambulantních pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou DSM-IV. Bude následovat 2týdenní stabilizační fáze, 12týdenní léčebná fáze a volitelná 6měsíční otevřená fáze. Ve 2týdenní stabilizační fázi budou pacienti podrobeni základnímu vyšetření symptomů, lékařského vyšetření, bezpečnosti, antipsychotické hladiny a neurokognitivního vyšetření. Ve 12týdenní fázi léčby budou pacienti randomizováni buď ke galantaminu, nebo placebu. Pacienti budou dostávat jednou za dva týdny hodnocení symptomů, vedlejších účinků a vitálních funkcí. Na konci studie (12 týdnů) budou opakovány laboratorní testy, EKG, hladiny antipsychotik a neurokognitivní hodnocení. Pacienti budou sledováni po 3 a 6 měsících v otevřené fázi, během níž jim budou poskytnuty laboratorní testy, EKG a přezkoumání vedlejších účinků. Na konci 6měsíční otevřené fáze budou pacienti opět požádáni, aby se zúčastnili hodnocení symptomů a neuropsychologických testů.