A galantamin hatékonysági tanulmánya a kognitív károsodások kezelésére skizofrénia esetén

A skizofrén betegeket a neurokognitív rendellenességek széles skálája jellemzi. Ide tartozik a figyelem károsodása; szemkövetés; vizuális és verbális memória; munkamemória; Feldolgozási sebesség; és szenzoros kapuzás, a P50-nel mérve. Ezek a károsodások a skizofrén betegek rossz funkcionális kimenetelének fő meghatározói. A hagyományos antipszichotikumok korlátozott hatással vannak ezekre a károsodásokra. A második generációs antipszichotikumok (SGA-k) szerény előnyökkel járhatnak a kognitív funkciókra nézve, de hogy ez közvetlen kognitív javító hatást jelent-e, még nem állapították meg. Ettől függetlenül a betegek továbbra is kifejezett kognitív károsodásokat mutatnak a megfelelő új generációs antipszichotikus kezelés ellenére. A kiegészítő farmakoterápia életképes megközelítést kínálhat a kognitív károsodások kezelésére. Kiegészítő szerek használhatók specifikus neurotranszmitter rendszerek modulálására, amelyekről feltételezik, hogy részt vesznek a kognitív funkciók farmakológiájában.

Az acetilkolin a muszkarin és nikotin kolinerg receptorokra hat. Ezek a receptorok széles körben elterjedtek az agyban, beleértve a neocortexet, a hippocampust és a bazális ganglionokat. A kolinerg mechanizmusok szerepet játszanak a figyelem, a memória, a feldolgozási sebesség és az érzékszervi kapuzási folyamatok szabályozásában; olyan folyamatok, amelyek a skizofrén betegeknél károsodnak. Korábban kimutatták, hogy a nikotin javítja a szenzoros kapuzást, a P50 értékkel mérve, és a szemkövetést skizofrén betegeknél. Az alfa-7 nikotinreceptor génje, amelyről feltételezik, hogy a szenzoros kapuzás szabályozásában részt vevő nikotinreceptor, szintén kapcsolatban áll a skizofréniával.

A galantamin (kereskedelmi név: Reminyl) egy új, az FDA által jóváhagyott szelektív acetil-kolinészteráz inhibitor (AChEI), amely alloszterikusan modulálhatja a nikotinreceptorokat, fokozhatja a receptorok érzékenységét és növelheti a nikotinreceptorok sűrűségét. A galantamin forgalmazója a Janssen Research Foundation. Az öregedés állatmodelljeiben a galantamin fokozta a hosszú távú potencírozást, enyhítette a tanulási zavarokat, és megemelte a nikotinreceptorok számát a hippocampusban és a neocortexben. Placebo-kontrollos vizsgálatokban kimutatták, hogy a galantamin nemcsak késlelteti az állapotromlást, hanem javítja a kognitív funkciókat Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. Arra is van előzetes bizonyíték, hogy a galantamin enyhítheti a pozitív pszichotikus tüneteket ezeknél a betegeknél.

Az AChEI-ket nem vizsgálták alaposan skizofrén betegeknél. Végeztünk egy 6 hetes, nyílt kísérleti vizsgálatot a kiegészítő donepezilről legalább 6 hónapig olanzapinnel kezelt betegeken. Tizenöt beteg vett részt a vizsgálatban, és 14 beteg fejezte be a vizsgálatot. Egy beteg nyugtatási panaszával visszavonult. A vizsgálatot befejező betegek demográfiai jellemzői a következők voltak: átlagos (SD) életkor: 43,1 6,6; 71% férfi; 78% kaukázusi; és a betegség átlagos (SD) időtartama: 24,7 7.2. Az olanzapin átlagos (SD) dózisa 25,7-11,9 mg/nap volt. Két beteg benzodiazepint, kettő antidepresszánst, egy pedig valproinsavat kapott. A donepezil szerény javulást eredményezett az érzékszervi kapuzásban. Kilenc betegnél volt abnormális P50 a kiinduláskor, amely öt betegnél normalizálódott a kezelést követően. A donepezil kifejezettebb hatással volt a neuropszichológiai tesztek teljesítményére, nagy és szignifikáns hatásméreteket figyeltek meg a vizuális memóriában (hatásméret (ES) = 0,57) és kézügyesség (ES=.93) intézkedéseket. Mérsékelten javult a verbális felidéző ​​memória (ES=0,46) és feldolgozási sebesség (ES=0,48) intézkedéseket. Az egyetlen kognitív mérték, amely nem változott a kezeléssel, a figyelem mértéke. Nem volt szignifikáns változás egyik pozitív tünetben sem (átlag (SD), kiindulási érték: 9,3 ± 3,8; 6. hét: 8,2 3,8; t=-1,55, df=14, p=0,14) vagy negatív tünet (átlag(SD), kiindulási érték: 29,7 ± 10,9; 6. hét: 30,0 12,6; t=0,15, df=14, p=0,88) méri.

A tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a kiegészítő AChEI-k hatékony kezelést jelenthetnek a skizofrén betegek kognitív károsodásaiban. Közepestől nagyig terjedő javulást figyeltek meg a verbális és vizuális memóriában, a feldolgozási sebességben és a kézügyességben. A betegeknél több mint 20%-kal nőtt a P50 válasz elnyomása az ismételt hallási ingerekre. A donepezilnek nem volt hatása a figyelem mértékére. A donepezilt jól tolerálták; csak egy beteg esett ki a vizsgálatból, és a fennmaradó alanyok közül kilenc úgy döntött, hogy a protokollon túl is folytatja a gyógyszer szedését. A vizsgálat fontos szempontja volt, hogy a kognitív funkciók javulása az egyidejű olanzapin-kezeléssel összefüggésben következett be, ami a jelentések szerint javítja a P50-et és a kognitív funkciót (Purdon és mtsai, 2000; Light és mtsai, 2000). Így a donepezil tovább tudta javítani a kognitív funkciókat azoknál a betegeknél, akik már részesültek az olanzapin-kezelésből.

Az elsődleges tanulmányi célok a következők:

1. Annak vizsgálata, hogy a kiegészítő galantamin hatékonyabb-e a placebónál a figyelem, a verbális és vizuális memória, a munkamemória, a feldolgozási sebesség és a kézügyesség neuropszichológiai mérésére.
2. Annak vizsgálata, hogy a kiegészítő galantamin hatásosabb-e a placebónál az érzékszervi kapuzás (azaz P50) és a figyelem (azaz P300 és Gamma Band Response (GBR)) és a sima üldözési szemmozgás kiváltott potenciális mérései tekintetében.

Feltételezzük, hogy a galantamin jelentős előnyökkel jár ezekben a kognitív viselkedésekben az acetilkolin e viselkedések szabályozásában betöltött szerepe alapján; kísérleti tanulmányunk donepezillel, amely kimutatta, hogy az AChEI-k jótékony hatással lehetnek a verbális és vizuális memóriára, a feldolgozási sebességre és a kézügyességre; és korábbi tanulmányok, amelyek kimutatták, hogy az akut nikotin beadása normalizálja a P50-et és a szemkövetést skizofrén betegeknél.

A másodlagos tanulmányi célok a következők:

1. Annak vizsgálata, hogy a kiegészítő galantamin hatásosabb-e a pozitív tünetek és a negatív tünetek kezelésére, mint a placebo.
2. Annak vizsgálata, hogy a kiegészítő galantamin nagyobb valószínűséggel okoz-e hányingert, hányást, hasmenést, étvágytalanságot, súlycsökkenést vagy szédülést, mint a placebót, vagyis az AChEI-kezeléssel kapcsolatos gyakori mellékhatásokat.
3. Annak vizsgálata, hogy a galantamin nagyobb valószínűséggel okoz-e extrapiramidális tüneteket vagy diszkinetikus mozgásokat, mint a placebo.
4. Annak vizsgálata, hogy a galantamin hatékonyabb-e a dohányzási magatartás csökkentésében, mint a placebo.

Feltételezzük, hogy a donepezil kísérleti tanulmányunk alapján nem lesz szignifikáns különbség a galantamin és a placebo között a pozitív és negatív tünetek tekintetében. Feltételezzük, hogy a galantamin az AChEI-vel kapcsolatos mellékhatások megnövekedett előfordulásával jár. Feltételezzük, hogy nem lesz jelentős különbség a galantamin és a placebo között sem az extrapiramidális tünetek, sem a diszkinetikus mozgások tekintetében.

A vizsgálat felépítése és módszerei: A javasolt vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportos, kettős vak összehasonlítás a kiegészítő galantamin vagy placebo között. A minta 90 klinikailag stabil fekvő- és járóbetegből áll, akik DSM-IV skizofréniában vagy skizoaffektív rendellenességben szenvednek. Lesz egy 2 hetes stabilizációs szakasz, egy 12 hetes kezelési szakasz és egy opcionális 6 hónapos nyílt szakasz. A 2 hetes stabilizációs fázisban a betegek kiindulási tüneti, orvosi, biztonsági, antipszichotikus szint és neurokognitív értékeléseken mennek keresztül. A 12 hetes kezelési szakaszban a betegeket véletlenszerűen galantaminra vagy placebóra osztják be. A betegek kéthetente kapnak tünet-, mellékhatás- és életjel-értékelést. A vizsgálat végén (12 hét) megismétlik a laboratóriumi vizsgálatokat, az EKG-t, az antipszichotikus szinteket és a neurokognitív értékeléseket. A betegeket a nyílt szakasz 3 és 6 hónapos pontjain monitorozzák, amely során laboratóriumi vizsgálatokat, EKG-t és mellékhatás-vizsgálatot kapnak. A 6 hónapos nyílt szakasz végén a betegeket ismét felkérik, hogy vegyenek részt a tünetek értékelésében és a neuropszichológiai tesztekben.