Werkzaamheidsstudie van galantamine voor cognitieve stoornissen bij schizofrenie

Patiënten met schizofrenie worden gekenmerkt door een breed scala aan neurocognitieve afwijkingen. Deze omvatten aandachtsstoornissen; oog volgen; visueel en verbaal geheugen; werkgeheugen; verwerkingssnelheid; en sensorische poorten, zoals gemeten door P50. Deze stoornissen zijn belangrijke bepalende factoren voor een slecht functioneel resultaat bij patiënten met schizofrenie. Conventionele antipsychotica hebben een beperkt effect op deze stoornissen. Antipsychotica van de tweede generatie (SGA's) hebben mogelijk bescheiden voordelen voor de cognitieve functie, maar of dit een direct cognitief versterkend effect vertegenwoordigt, is niet vastgesteld. Hoe dan ook, patiënten blijven uitgesproken cognitieve stoornissen vertonen ondanks adequate antipsychotische behandeling van de nieuwe generatie. Aanvullende farmacotherapie kan een levensvatbare aanpak bieden voor de behandeling van cognitieve stoornissen. Adjunctieve middelen kunnen worden gebruikt om specifieke neurotransmittersystemen te moduleren waarvan wordt verondersteld dat ze betrokken zijn bij de farmacologie van cognitieve functies.

Acetylcholine werkt op muscarine- en nicotine-cholinerge receptoren. Deze receptoren zijn breed verspreid door de hersenen, inclusief de neocortex, hippocampus en basale ganglia. Cholinerge mechanismen zijn betrokken bij de regulatie van aandacht, geheugen, verwerkingssnelheid en sensorische poortprocessen; processen die verstoord zijn bij patiënten met schizofrenie. Van nicotine is eerder aangetoond dat het sensorische gating verbetert, zoals gemeten door P50, en eye-tracking bij patiënten met schizofrenie. Er is ook aangetoond dat het gen voor de alfa-7-nicotinereceptor, waarvan wordt aangenomen dat het de nicotinereceptor is die betrokken is bij sensorische poortregulatie, verband houdt met schizofrenie.

Galantamine (handelsnaam: Reminyl) is een nieuwe door de FDA goedgekeurde selectieve acetylcholinesteraseremmer (AChEI), die ook allosterisch nicotinereceptoren kan moduleren, de receptorgevoeligheid kan verbeteren en de nicotinereceptordichtheid kan verhogen. Galantamine wordt op de markt gebracht door Janssen Research Foundation. In diermodellen van veroudering verbeterde galantamine de langetermijnpotentiëring, verbeterde leerstoornissen en verhoogde het aantal nicotinereceptoren in de hippocampus en neocortex. In placebogecontroleerde onderzoeken is aangetoond dat galantamine niet alleen de verslechtering vertraagt, maar ook de cognitieve functie verbetert bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Er is ook voorlopig bewijs dat galantamine positieve psychotische symptomen bij deze patiënten kan verlichten.

AChEI's zijn niet uitgebreid bestudeerd bij patiënten met schizofrenie. We hebben een 6 weken durende open-label pilotstudie uitgevoerd met aanvullende donepezil bij patiënten die minimaal 6 maanden met olanzapine werden behandeld. Vijftien patiënten namen deel aan het onderzoek en 14 patiënten voltooiden het onderzoek. Eén patiënt trok zich terug met een klacht over sedatie. De demografische kenmerken van de patiënten die het onderzoek voltooiden waren: gemiddelde (SD) leeftijd: 43,1 6,6; 71% mannelijk; 78% blank; en gemiddelde (SD) ziekteduur: 24,7 7,2. De gemiddelde (SD) dosis olanzapine was 25,7 - 11,9 mg/dag. Twee patiënten kregen benzodiazepinen, twee kregen antidepressiva en één kreeg valproïnezuur. Donepezil resulteerde in een bescheiden verbetering in sensorische poorten. Negen patiënten hadden bij aanvang een abnormale P50, die na behandeling voor vijf patiënten normaliseerde. Donepezil had een meer uitgesproken effect op de neuropsychologische testprestaties, met grote en significante effectgroottes waargenomen voor het visuele geheugen (effectgrootte (ES) = 0,57) en handvaardigheid (ES=.93) maatregelen. Er waren matige verbeteringen in het verbale herinneringsgeheugen (ES=0,46) en verwerkingssnelheid (ES=0.48) maatregelen. De enige cognitieve maatstaf die niet veranderde met de behandeling was een maatstaf voor aandacht. Er waren geen significante veranderingen in beide positieve symptomen (gemiddelde (SD), basislijn: 9,3 3,8; week 6: 8,2 3,8; t=-1,55, df=14, p=.14) of negatieve symptomen (gemiddelde (SD), baseline: 29,7 10,9; week 6: 30,0 12,6; t=0,15, df=14, p=.88) metingen.

De resultaten van deze studie suggereren dat aanvullende AChEI's een effectieve behandeling kunnen zijn voor cognitieve stoornissen bij patiënten met schizofrenie. Er werden matige tot grote verbeteringen in de effectgrootte waargenomen op het verbale en visuele geheugen, de verwerkingssnelheid en de handvaardigheid. Patiënten vertoonden een toename van meer dan 20% in de onderdrukking van hun P50-respons op herhaalde auditieve stimuli. Er was geen effect van donepezil op een bepaalde mate van aandacht. Donepezil werd goed verdragen; slechts één patiënt stopte met het onderzoek en negen van de overige proefpersonen kozen ervoor om het medicijn verder te gebruiken dan het protocol. Een belangrijk aspect van de studie was dat verbetering van de cognitieve functie optrad in de context van gelijktijdige behandeling met olanzapine, waarvan wordt gemeld dat deze de P50 en de cognitieve functie verbetert (Purdon et al, 2000; Light et al, 2000). Donepezil was dus in staat om de cognitieve functie verder te verbeteren bij patiënten die mogelijk al baat hadden bij een behandeling met olanzapine.

De primaire leerdoelen zijn:

1. Om te onderzoeken of aanvullende galantamine effectiever is dan placebo voor neuropsychologische metingen van aandacht, verbaal en visueel geheugen, werkgeheugen, verwerkingssnelheid en handvaardigheid.
2. Om te onderzoeken of aanvullende galantamine effectiever is dan placebo voor opgeroepen potentiële metingen van sensorische poorten (dwz P50) en aandacht (dwz P300 en Gamma Band Response (GBR)) en soepele oogbewegingen.

We veronderstellen dat galantamine een aanzienlijk voordeel zal hebben voor dit cognitieve gedrag op basis van de rol van acetylcholine bij de regulering van dit gedrag; onze pilotstudie met donepezil die aantoonde dat AChEI's een gunstig effect kunnen hebben op het verbale en visuele geheugen, de verwerkingssnelheid en handvaardigheid; en eerdere studies die hebben aangetoond dat acute toediening van nicotine P50 en eye-tracking normaliseert bij patiënten met schizofrenie.

De secundaire leerdoelen zijn:

1. Om te onderzoeken of aanvullende galantamine effectiever is dan placebo voor maatregelen voor positieve symptomen en negatieve symptomen.
2. Om te onderzoeken of adjuvante galantamine meer kans heeft dan placebo om misselijkheid, braken, diarree, anorexia, gewichtsverlies of duizeligheid te veroorzaken, d.w.z. vaak voorkomende bijwerkingen geassocieerd met AChEI-behandeling.
3. Om te onderzoeken of galantamine waarschijnlijker dan placebo een toename van extrapiramidale symptomen of dyskinetische bewegingen veroorzaakt.
4. Om te onderzoeken of galantamine effectiever is dan placebo voor het verminderen van rookgedrag.

Op basis van onze donepezil-pilotstudie veronderstellen we dat er geen significant verschil zal zijn tussen galantamine en placebo voor positieve en negatieve symptomen. Onze hypothese is dat galantamine geassocieerd zal zijn met een verhoogde incidentie van AChEI-geassocieerde bijwerkingen. Onze hypothese is dat er geen significant verschil zal zijn tussen galantamine en placebo voor zowel extrapiramidale symptomen als dyskinetische bewegingen.

Onderzoeksopzet en methoden: Het voorgestelde onderzoek is een gerandomiseerde, parallelle groep, dubbelblinde vergelijking van aanvullende galantamine of placebo. De steekproef zal bestaan ​​uit 90 klinisch stabiele intramurale en poliklinische patiënten met DSM-IV schizofrenie of schizoaffectieve stoornis. Er komt een stabilisatiefase van 2 weken, een behandelingsfase van 12 weken en een optionele open-labelfase van 6 maanden. In de stabilisatiefase van 2 weken ondergaan patiënten basislijnsymptoom-, medische, veiligheids-, antipsychotische niveau- en neurocognitieve beoordelingen. In de behandelingsfase van 12 weken worden patiënten gerandomiseerd naar galantamine of placebo. Patiënten krijgen tweewekelijkse symptomen, bijwerkingen en beoordelingen van vitale functies. Aan het einde van de studie (12 weken) worden laboratoriumtests, ECG, antipsychotische niveaus en neurocognitieve beoordelingen herhaald. Patiënten zullen worden gecontroleerd op de punten van 3 maanden en 6 maanden van de open-labelfase, waarin ze laboratoriumtests, ECG en bijwerkingen zullen ondergaan. Aan het einde van de open-labelfase van 6 maanden zullen patiënten opnieuw worden gevraagd om deel te nemen aan symptoombeoordelingen en neuropsychologische tests.