Wirksamkeitsstudie von Galantamin für kognitive Beeinträchtigungen bei Schizophrenie

Patienten mit Schizophrenie sind durch ein breites Spektrum an neurokognitiven Anomalien gekennzeichnet. Dazu gehören Beeinträchtigungen der Aufmerksamkeit; Blickverfolgung; visuelles und verbales Gedächtnis; Arbeitsgedächtnis; Verarbeitungsgeschwindigkeit; und sensorisches Gating, gemessen durch P50. Diese Beeinträchtigungen sind wichtige Determinanten für ein schlechtes funktionelles Ergebnis bei Patienten mit Schizophrenie. Herkömmliche Antipsychotika haben eine begrenzte Wirkung auf diese Beeinträchtigungen. Antipsychotika der zweiten Generation (SGAs) können bescheidene Vorteile für die kognitive Funktion haben, aber ob dies eine direkte kognitive Verbesserungswirkung darstellt, wurde nicht festgestellt. Ungeachtet dessen weisen die Patienten trotz einer adäquaten Behandlung mit Antipsychotika der neuen Generation weiterhin ausgeprägte kognitive Beeinträchtigungen auf. Eine begleitende Pharmakotherapie kann einen praktikablen Ansatz für die Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen darstellen. Zusatzstoffe können verwendet werden, um spezifische Neurotransmittersysteme zu modulieren, von denen angenommen wird, dass sie an der Pharmakologie kognitiver Funktionen beteiligt sind.

Acetylcholin wirkt an muskarinischen und nikotinischen cholinergen Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind im gesamten Gehirn weit verbreitet, einschließlich Neokortex, Hippocampus und Basalganglien. Cholinerge Mechanismen sind an der Regulierung von Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit und sensorischen Gating-Prozessen beteiligt; Prozesse, die bei Patienten mit Schizophrenie beeinträchtigt sind. Es wurde zuvor gezeigt, dass Nikotin das sensorische Gating, gemessen an P50, und das Eye-Tracking bei Patienten mit Schizophrenie verbessert. Es wurde auch gezeigt, dass das Gen für den Alpha-7-Nikotinrezeptor, von dem angenommen wird, dass er der Nikotinrezeptor ist, der an der sensorischen Gating-Regulierung beteiligt ist, mit Schizophrenie in Verbindung steht.

Galantamin (Handelsname: Reminyl) ist ein neuer, von der FDA zugelassener selektiver Acetylcholinesterase-Hemmer (AChEI), der auch Nikotinrezeptoren allosterisch modulieren, die Rezeptorempfindlichkeit verbessern und die Nikotinrezeptordichte erhöhen kann. Galantamin wird von der Janssen Research Foundation vertrieben. In Tiermodellen des Alterns verstärkte Galantamin die Langzeitpotenzierung, verbesserte Lernbehinderungen und erhöhte die Anzahl der Nikotinrezeptoren im Hippocampus und Neokortex. In Placebo-kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass Galantamin nicht nur eine Verschlechterung verzögert, sondern auch die kognitive Funktion bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit verbessert. Es gibt auch vorläufige Hinweise darauf, dass Galantamin positive psychotische Symptome bei diesen Patienten lindern kann.

AChEIs wurden bei Patienten mit Schizophrenie nicht umfassend untersucht. Wir haben eine 6-wöchige offene Pilotstudie mit adjunktivem Donepezil bei Patienten durchgeführt, die mindestens 6 Monate lang mit Olanzapin behandelt wurden. Fünfzehn Patienten nahmen an der Studie teil und 14 Patienten schlossen die Studie ab. Ein Patient zog sich mit einer Beschwerde über Sedierung zurück. Die demografischen Merkmale der Patienten, die die Studie beendeten, waren: mittleres (SD) Alter: 43,1 6,6; 71 % männlich; 78 % Kaukasier; und mittlere (SD) Krankheitsdauer: 24,7 7,2. Die mittlere (SD) Olanzapin-Dosis betrug 25,7–11,9 mg/Tag. Zwei Patienten erhielten Benzodiazepine, zwei Antidepressiva und einer Valproinsäure. Donepezil führte zu einer bescheidenen Verbesserung des sensorischen Gatings. Neun Patienten hatten zu Studienbeginn einen anormalen P50-Wert, der sich nach der Behandlung bei fünf Patienten normalisierte. Donepezil hatte eine ausgeprägtere Wirkung auf die neuropsychologische Testleistung, wobei große und signifikante Effektstärken für das visuelle Gedächtnis beobachtet wurden (Effektstärke (ES) = 0,57) und manuelle Geschicklichkeit (ES=.93) Mittel. Es gab moderate Verbesserungen beim verbalen Erinnerungsgedächtnis (ES=0,46) und Verarbeitungsgeschwindigkeit (ES=0,48) Mittel. Das einzige kognitive Maß, das sich mit der Behandlung nicht veränderte, war das Maß der Aufmerksamkeit. Es gab keine signifikanten Veränderungen bei beiden Positivsymptomen (Mittelwert (SD), Ausgangswert: 9,3 3,8; Woche 6: 8,2 3,8; t=-1,55, df = 14, p = 0,14) oder negatives Symptom (Mittelwert (SD), Ausgangswert: 29,7 10,9; Woche 6: 30,0 12,6; t = 0,15, df = 14, p = 0,88).

Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass adjunktive AChEIs eine wirksame Behandlung für kognitive Beeinträchtigungen bei Patienten mit Schizophrenie sein können. Moderate bis große Verbesserungen der Effektgröße wurden bei verbalem und visuellem Gedächtnis, Verarbeitungsgeschwindigkeit und manuellen Geschicklichkeitsmessungen beobachtet. Die Patienten zeigten eine mehr als 20 %ige Zunahme der Unterdrückung ihrer P50-Reaktion auf wiederholte Hörreize. Es gab keine Wirkung von Donepezil auf ein Maß der Aufmerksamkeit. Donepezil wurde gut vertragen; nur ein Patient brach die Studie ab und neun der verbleibenden Probanden entschieden sich dafür, das Medikament über das Protokoll hinaus fortzusetzen. Ein wichtiger Aspekt der Studie war, dass eine Verbesserung der kognitiven Funktion im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Behandlung mit Olanzapin auftrat, von der berichtet wird, dass sie P50 und die kognitive Funktion verbessert (Purdon et al., 2000; Light et al., 2000). Somit war Donepezil in der Lage, die kognitive Funktion bei Patienten, die möglicherweise bereits von einer Olanzapin-Behandlung profitiert haben, weiter zu verbessern.

Die primären Studienziele sind:

1. Es sollte untersucht werden, ob zusätzliches Galantamin für neuropsychologische Messungen der Aufmerksamkeit, des verbalen und visuellen Gedächtnisses, des Arbeitsgedächtnisses, der Verarbeitungsgeschwindigkeit und der manuellen Geschicklichkeit wirksamer ist als Placebo.
2. Es sollte untersucht werden, ob zusätzliches Galantamin wirksamer ist als Placebo für evozierte Potenzialmessungen von sensorischem Gating (d. h. P50) und Aufmerksamkeit (d. h. P300 und Gamma-Band-Antwort (GBR)) und glatter Verfolgung der Augenbewegung.

Wir gehen davon aus, dass Galantamin einen signifikanten Nutzen für diese kognitiven Verhaltensweisen haben wird, basierend auf der Rolle von Acetylcholin bei der Regulierung dieser Verhaltensweisen; unsere Pilotstudie mit Donepezil, die zeigte, dass AChEIs eine positive Wirkung auf das verbale und visuelle Gedächtnis, die Verarbeitungsgeschwindigkeit und die manuelle Geschicklichkeit haben können; und frühere Studien, die gezeigt haben, dass die akute Nikotinverabreichung P50 und Eye-Tracking bei Patienten mit Schizophrenie normalisiert.

Die sekundären Studienziele sind:

1. Es sollte untersucht werden, ob zusätzliches Galantamin bei Positivsymptomen und Negativsymptommaßnahmen wirksamer ist als Placebo.
2. Es sollte untersucht werden, ob zusätzliches Galantamin eher als Placebo Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, Gewichtsverlust oder Schwindel verursacht, d. h. häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der AChEI-Behandlung.
3. Es sollte untersucht werden, ob Galantamin wahrscheinlicher als Placebo eine Zunahme extrapyramidaler Symptome oder dyskinetischer Bewegungen verursacht.
4. Es sollte untersucht werden, ob Galantamin bei der Reduzierung des Rauchverhaltens wirksamer als Placebo ist.

Basierend auf unserer Donepezil-Pilotstudie gehen wir davon aus, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen Galantamin und Placebo für positive und negative Symptome geben wird. Wir gehen davon aus, dass Galantamin mit einer erhöhten Inzidenz von AChEI-assoziierten Nebenwirkungen verbunden sein wird. Wir gehen davon aus, dass es weder bei extrapyramidalen Symptomen noch bei dyskinetischen Bewegungen einen signifikanten Unterschied zwischen Galantamin und Placebo geben wird.

Studiendesign und Methoden: Die vorgeschlagene Studie ist ein randomisierter, doppelblinder Parallelgruppen-Vergleich von zusätzlichem Galantamin oder Placebo. Die Stichprobe besteht aus 90 klinisch stabilen stationären und ambulanten Patienten mit DSM-IV-Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung. Es wird eine 2-wöchige Stabilisierungsphase, eine 12-wöchige Behandlungsphase und eine optionale 6-monatige offene Phase geben. In der zweiwöchigen Stabilisierungsphase werden die Patienten auf Grundsymptome, Medizin, Sicherheit, Antipsychotika und neurokognitive Bewertungen untersucht. In der 12-wöchigen Behandlungsphase werden die Patienten randomisiert entweder Galantamin oder Placebo zugeteilt. Die Patienten erhalten alle zwei Wochen Symptom-, Nebenwirkungs- und Vitalzeichenbewertungen. Am Ende der Studie (12 Wochen) werden Labortests, EKG, antipsychotische Werte und neurokognitive Bewertungen wiederholt. Die Patienten werden zu den 3-Monats- und 6-Monats-Punkten der offenen Phase überwacht, in der sie Labortests, ein EKG und eine Überprüfung der Nebenwirkungen erhalten. Am Ende der 6-monatigen offenen Phase werden die Patienten erneut gebeten, an Symptombewertungen und neuropsychologischen Tests teilzunehmen.