Terapie dětské recidivující nebo refrakterní akutní lymfoblastické leukémie

V této studii budou subjekty rozděleny do podskupin s vysokým rizikem a standardním rizikem podle délky jejich první remise, typu časné rakovinné buňky (T nebo B-buňka) a místa nebo míst relapsu onemocnění. Fáze indukce remise (počáteční fáze terapie) se bude skládat ze tří bloků terapie. Blok A představuje denní intravenózní nízkou dávku etoposidu v kombinaci s cytarabinem podávanou kontinuálně IV, týdenní vinkristin a denní dexamethason. V bloku B bude podávána kombinace týdenního podávání PEG-asparaginázy, vinkristinu a denního dexametazonu. Blok C bude kombinací vysokých dávek metotrexátu, vysokých dávek cytarabinu a teniposidu.

Budou dvě fáze konsolidace (léčebná fáze po indukční terapii). Mezi dvěma fázemi konsolidace bude podána další terapie. Pokračování bude sestávat z osmi týdenních cyklů chemoterapie. Po celou dobu léčby bude podávána periodická intratekální terapie (lék podávaný do míšního moku). Účastníkům, kteří nedosáhnou remise (absence leukémie) po konsolidaci, bude nabídnut zápis do protokolu St. Jude NKEHM (transplantace NK buněk). Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je plánována pro účastníky s vysoce rizikovým onemocněním. HSCT se bude provádět podle současné institucionální praxe. Doba trvání chemoterapie bude jeden rok pro pacienty s extramedulárním (mimo kostní dřeň) relapsem a dva roky pro všechny ostatní.

Průzkumné cíle zahrnují:

• Zjistit prevalenci MRD u dětí podstupujících léčbu relabující ALL a porovnat výsledky s výsledky získanými u dětí s nově diagnostikovanou ALL.
• Porovnat hladinu MRD v kostní dřeni a periferní krvi souběžně u dětí podstupujících léčbu relabující ALL.
• Charakterizovat profil genové exprese leukemických buněk v době diagnózy a relapsu, abychom zlepšili naše chápání mechanismů relapsu a rozvoje lékové rezistence.
• Zkoumat, zda preexistující nebo nově vznikající vývoj sérových protilátek proti asparagináze souvisí s hypersenzitivní reakcí na asparaginázu u pacienta s relapsem ALL.

Podrobný popis léčebného plánu:

Všichni pacienti dostanou stejnou indukci remise. Všem vysoce rizikovým pacientům bude nabídnuta HSCT, která bude provedena po identifikaci vhodného dárce a nejlépe poté, co bude MRD negativní. Pokud nemají dárce nebo odmítnou HSCT, budou pokračovat v chemoterapii. Pacienti se standardním rizikem pokračují v chemoterapii, pokud je MRD po indukci negativní, ale bude jim nabídnuta HSCT, pokud je MRD > 0,01 % po bloku C indukce. Ti, kteří po indukci nedosáhnou morfologické CR, budou léčeni podle pohotovostního plánu.

Blok A (14 dní)

Dexamethason 5 mg/m2/den, dny 1-14

Vinkristin 1,5 mg/m2 (max. 2 mg), 1. a 8. den

Etoposid 25 mg/m2, dny 1-14

Cytarabin 25 mg/m2, dny 1-14

Všichni pacienti přejdou do bloku B, pokud to klinický stav dovolí.

Profylaxe CNS (IT MHA)

CNS-1: V době relapsu a 14. den.

CNS-2 a 3: V době relapsu, 8. a 14. den.

Leukovorin: 5 mg/m2 (maximální dávka 5 mg) PO, 24 a 30 hodin po každé IT MHA.

Blok B (15 dní)

Všichni pacienti přejdou do bloku B ihned po bloku A, pokud jsou klinicky v pořádku.

Dexamethason 6 mg/m2, dny 1-14

Vinkristin 1,5 mg/m2, 1. a 8. den

PEG-asparagináza 2500 jednotek/m2, dny 1, 8 a 15

Profylaxe CNS (IT MHA): pouze CNS-2 nebo 3, je-li to nutné.

• CNS-1: ne IT MHA
• CNS-2 a 3: 8. den (minimálně 4 dávky a maximálně 8 dávek během indukce)

Leukovorin: 5 mg/m2 (5 mg max.) PO 24 a 30 hodin po každé IT MHA

Blok C (1 den)

Všichni pacienti, kteří dostali blok B, přejdou do bloku C, když WBC > 1000/mikroL, ANC >300/mikroL a krevní destičky >50 000 mikroL po zotavení z bloku B.

Methotrexát 8 g/m2, den 1

Cytarabin 1 g/m2 alespoň 24 hodin po ITHMA, den 1

Teniposid 165 mg/m2, den 1

Profylaxe CNS (IT MHA):

• CNS-1: v době BMA po bloku C
• CNS-2 a 3: den 1 a 8 (Tyto dvě dávky IT MHA lze vynechat, pokud měl pacient negativní CSF na blasty ve 3 předchozích vyšetřeních CSF) a v době BMA po bloku C (bez ohledu na předchozí CSF postavení).

Leukovorin: 5 mg/m2 (maximální dávka 5 mg) PO 24 a 30 hodin po každé IT MHA

Konsolidace I

Jedná se o 4týdenní fázi. Bude zahájeno, pokud WBC >1000/mikroL, ANC >500/mikroL a krevní destičky >50 000/mikroL

Týden 1: Dex den 1, 2, 3, PEG, VCR, Mito den 4

Týden 2: Dex den 1, 2, 3, PEG, VCR, den 4

Týden 3: Dex den 1, 2, 3, PEG, VCR, Mito den 4

Týden 4: Dex den 1, 2, 3, PEG, VCR, den 4

Dexamethason 8 mg/m2/den, den 1-3

PEG-asparagináza 2500 jednotek/m2 IM, 4. den každý týden

Vinkristin 2 mg/m2 (max. 2 mg), 4. den každý týden

Mitoxantron 12 mg/m2, den 4 týden 1 a 3

Prozatímní pokračování

Týden 1*†:

etoposid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Týden 2*:

Methotrexát 40 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

6-merkaptopurin# 75 mg/m2 PO, dny 1 až 7

Týden 3*:

teniposid 150 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cytarabin 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Týden 4*:

Dexamethason§ 12 mg/m2/den PO, TID Dny 1 až 5

Vinblastin 6 mg/m2 IV (max 10 mg), 1 dávka 1. den

Konsolidace II

Týden 1*†:

etoposid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Týden 2*:

Methotrexát 40 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

6-merkaptopurin# 75 mg/m2 PO, dny 1 až 7

Týden 3*:

teniposid 150 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cytarabin 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Týden 4*:

Dexamethason§ 12 mg/m2/den PO, TID, 1. až 5. den

Vinblastin 6 mg/m2 IV (max 10 mg), 1 dávka 1. den

Pokračování

Týden 1*†¶:

etoposid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Týden 2*:

Methotrexát 40 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

6-merkaptopurin# 75 mg/m2 PO, QHS, dny 1 až 7

Týden 3*:

teniposid 150 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cytarabin 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

4. týden:

Dexamethason§ 12 mg/m2/den PO, TID, 1. až 5. den

Vinkristin§ 2 mg/m2 IV (maximálně 2 mg), 1 dávka 1. den

Týden 5*‡:

etoposid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

6. týden*:

Methotrexát 40 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

6-merkaptopurin# 75 mg/m2 PO, QHS, dny 1 až 7

7. týden*:

teniposid 150 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

Cytarabin 300 mg/m2 IV, 1 dávka 1. den

8. týden*:

Dexamethason§ 12 mg/m2/den PO, TID, 1. až 5. den

Vinblastin 6 mg/m2 IV (max 10 mg), 1 dávka v den 1

Plán transplantace kmenových buněk

Pacienti, kteří mají pozitivní MRD (vysoké riziko nebo standardní riziko) na konci indukce nebo všichni vysoce rizikoví pacienti bez ohledu na MRD, jsou způsobilí pro HSCT

• Všichni vysoce rizikoví pacienti jsou způsobilí pro HSCT. HSCT se provede, jakmile bude MRD po indukci negativní. Pokud bude MRD negativní (<0,01 %) a dárce nebyl nalezen, bude pacient pokračovat ve fázích chemoterapie (Konsolidace I, Interim Continuation atd.), dokud nebude nalezen vhodný dárce.
• Ti, kteří mají přetrvávající pozitivní MRD (>0,01 %) po bloku C, jsou také způsobilí pro HSCT

Všichni pacienti se standardním rizikem budou pokračovat v chemoterapii, pokud bude MRD po indukci negativní (<0,01 %).

• Pokud je MRD pozitivní (>0,01 %) po bloku C indukce, stávají se způsobilými pro HSCT.
• Pacienti se standardním rizikem, kteří nemají žádnou odezvu nebo progresivní onemocnění po bloku A a kteří mají pozitivní MRD (>0,01 %) po bloku B, budou kandidáty na HSCT. Po bloku C budou znovu vyhodnoceny. Pokud je MRD po bloku C pozitivní, postupujte podle výše uvedeného plánu. Pokud je MRD negativní po bloku C, bude management projednán s transplantační službou

Náhradní plán

Pacienti, kteří po indukci nedosáhnou morfologické CR (M1 dřeně).

Pokud po indukci není dosaženo CR (M1 dřeně), pacienti přistoupí ke konsolidaci I. Pokud nedosáhnou CR po konsolidaci I, bude jim nabídnut zápis do protokolu St. Jude NKHEM nebo jim bude nabídnuta alternativní terapie. Pokud nedosáhnou CR po NKHEM, léčbu ukončí.

Pacienti, kteří dosáhnou CR, ale mají pozitivní MRD (>0,01 %) po bloku C indukce: Staňte se způsobilými pro HSCT. Budou podány až dva další cykly chemoterapie (kurz 1 a 2), aby se pokusilo snížit MRD. Dostanou HSCT, jakmile bude MRD negativní (MRD se může opakovat každé 2-4 týdny, jak je uvedeno).

Pacienti se standardním rizikem, kteří mají pozitivní MRD (>0,01 %) po bloku B, postoupí do bloku C. Pacienti v této kategorii se stanou kandidáty na HSCT, ale pokud bude MRD negativní po bloku C, bude management projednán s transplantační službou. Chemoterapie může být podána ke snížení MRD před HSCT. Pacienti budou transplantováni, jakmile bude MRD negativní.

Pacienti (s vysokým rizikem nebo se standardním rizikem), kteří dosáhli CR, ale mají pozitivní MRD (>0,01 %) po bloku C indukce, budou způsobilí pro HSCT. Budou podány až dva další cykly chemoterapie (kurz 1 a 2), aby se pokusilo snížit MRD. Dostanou HSCT, jakmile bude MRD negativní. Pokud MRD zůstane pozitivní i po kurzu 2, pak po projednání s transplantační službou přistoupí k HSCT.

Kurz 1

Podávejte chemoterapii podle plánu pro Konsolidaci I. Začněte ji okamžitě bez ohledu na CBC. BMA bude provedena, když WBC >1000/mikroL, ANC >300/mikroL a krevní destičky >50 000/mikroL. Pokud je MRD negativní, dostanou HSCT.

Kurz 2

Tento kurz bude uveden, pokud bude MRD pozitivní po kurzu 1. Pacientům bude nabídnuta registrace podle protokolu St. Jude NKHEM.

Pokud jsou MRD stále pozitivní i po 2. kurzu, mohou pacienti dostávat Interim Continuation, Consolidation II a Continuation, dokud MRD nebude negativní nebo během čekání na HSCT.