Therapie für pädiatrische rezidivierte oder refraktäre akute lymphoblastische Leukämie

In dieser Studie werden die Probanden gemäß der Dauer ihrer ersten Remission, der Art der frühen Krebszelle (T- oder B-Zelle) und dem Ort oder den Orten des Krankheitsrückfalls in Hochrisiko- und Standardrisiko-Untergruppen eingeteilt. Die Remissionsinduktionsphase (die Anfangsphase der Therapie) besteht aus drei Therapieblöcken. Block A beinhaltet täglich intravenös niedrig dosiertes Etoposid in Kombination mit Cytarabin, das kontinuierlich intravenös verabreicht wird, wöchentlich Vincristin und täglich Dexamethason. In Block B wird eine Kombination aus wöchentlich PEG-Asparaginase, Vincristin und täglich Dexamethason gegeben. Block C wird eine Kombination aus hochdosiertem Methotrexat, hochdosiertem Cytarabin und Teniposid sein.

Es wird zwei Konsolidierungsphasen geben (Behandlungsphase nach Induktionstherapie). Zwischen den beiden Konsolidierungsphasen erfolgt eine zusätzliche Therapie. Die Fortsetzung besteht aus acht wöchentlichen Chemotherapiezyklen. Während der gesamten Behandlung wird eine regelmäßige intrathekale Therapie (Arzneimittel in die Rückenmarksflüssigkeit verabreicht) verabreicht. Teilnehmern, die nach der Konsolidierung keine Remission (keine Leukämie) erreichen, wird die Aufnahme in das St. Jude NKEHM-Protokoll (NK-Zelltransplantation) angeboten. Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist für Teilnehmer mit Hochrisikoerkrankungen geplant. HSCT wird gemäß der aktuellen institutionellen Praxis durchgeführt. Die Dauer der Chemotherapie beträgt ein Jahr für Patienten mit extramedullärem (außerhalb des Knochenmarks) Rezidiv und zwei Jahre für alle anderen.

Zu den Erkundungszielen gehören:

• Um die Prävalenz von MRD bei Kindern zu bestimmen, die sich einer Behandlung für rezidivierende ALL unterziehen, und um die Ergebnisse mit denen zu vergleichen, die bei Kindern mit neu diagnostizierter ALL erzielt wurden.
• Vergleich des MRD-Spiegels im Knochenmark und im peripheren Blut bei Kindern, die sich einer Behandlung wegen rezidivierender ALL unterziehen.
• Charakterisierung des Genexpressionsprofils von Leukämiezellen zum Zeitpunkt der Diagnose und des Rückfalls, um unser Verständnis der Mechanismen des Rückfalls und der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen zu verbessern.
• Es sollte untersucht werden, ob eine bereits bestehende oder neu auftretende Entwicklung von Serumantikörpern gegen Asparaginase mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Asparaginase bei Patienten mit rezidivierender ALL zusammenhängt.

Detaillierte Beschreibung des Behandlungsplans:

Alle Patienten erhalten die gleiche Remissionsinduktion. Allen Hochrisikopatienten wird eine HSZT angeboten, die durchgeführt wird, nachdem ein geeigneter Spender identifiziert wurde und vorzugsweise nachdem die MRD negativ geworden ist. Wenn sie keinen Spender haben oder eine HSZT ablehnen, erhalten sie weiterhin eine Chemotherapie. Patienten mit Standardrisiko setzen die Chemotherapie fort, wenn die MRD nach der Induktion negativ ist, ihnen wird jedoch eine HSZT angeboten, wenn die MRD > 0,01 % ist nach Block C der Induktion. Diejenigen, die nach der Induktion keine morphologische CR erreichen, werden gemäß dem Notfallplan behandelt.

Block A (14 Tage)

Dexamethason 5 mg/m2/Tag, Tage 1-14

Vincristin 1,5 mg/m2 (max. 2 mg), Tag 1 und 8

Etoposid 25 mg/m2, Tage 1-14

Cytarabin 25 mg/m2, Tage 1-14

Alle Patienten werden zu Block B weitergeleitet, wenn der klinische Zustand dies zulässt.

ZNS-Prophylaxe (IT MHA)

CNS-1: Zum Zeitpunkt des Rückfalls und Tag 14.

CNS-2 und 3: Zum Zeitpunkt des Rückfalls, Tag 8 und 14.

Leucovorin: 5 mg/m2 (5 mg Maximaldosis) p.o., 24 und 30 Stunden nach jeder IT MHA.

Block B (15 Tage)

Alle Patienten werden unmittelbar nach Block A mit Block B fortfahren, wenn sie klinisch gesund sind.

Dexamethason 6 mg/m2, Tage 1-14

Vincristin 1,5 mg/m2, Tag 1 und 8

PEG-Asparaginase 2500 Einheiten/m2, Tage 1, 8 und 15

ZNS-Prophylaxe (IT MHA): Nur CNS-2 oder 3, falls erforderlich.

• CNS-1: kein IT-MHA
• ZNS-2 und 3: Tag 8 (mindestens 4 Dosen und maximal 8 Dosen während der Induktion)

Leucovorin: 5 mg/m2 (max. 5 mg) p.o. 24 und 30 Stunden nach jeder IT-MHA

Block C (1 Tag)

Alle Patienten, die Block B erhalten haben, werden mit Block C fortfahren, wenn WBC > 1.000/µL, ANC > 300/µL und Thrombozyten > 50.000 µL nach Genesung von Block B.

Methotrexat 8 g/m2, Tag 1

Cytarabin 1 g/m2 mindestens 24 h nach ITHMA, Tag 1

Teniposid 165 mg/m2, Tag 1

ZNS-Prophylaxe (IT MHA):

• CNS-1: zum Zeitpunkt der BMA nach Block C
• CNS-2 und 3: Tag 1 und 8 (Diese beiden Dosen von IT MHA können weggelassen werden, wenn der Patient bei der 3 vorangegangenen CSF-Untersuchung einen negativen CSF für Blasten hatte) und zum Zeitpunkt der BMA nach Block C (unabhängig vom vorherigen CSF Status).

Leucovorin: 5 mg/m2 (5 mg Maximaldosis) p.o. 24 und 30 Stunden nach jeder IT-MHA

Konsolidierung I

Dies ist eine 4-wöchige Phase. Sie wird gestartet, wenn WBC > 1000/µL, ANC > 500/µL und Thrombozyten > 50.000/µL

Woche 1: Dex Tag 1, 2, 3, PEG, VCR, Mito Tag 4

Woche 2: Dex Tag 1, 2, 3, PEG, VCR, Tag 4

Woche 3: Dex Tag 1, 2, 3, PEG, VCR, Mito Tag 4

Woche 4: Dex Tag 1, 2, 3, PEG, VCR, Tag 4

Dexamethason 8 mg/m2/Tag, Tag 1-3

PEG-Asparaginase 2500 Einheiten/m2 IM, Tag 4 jeder Woche

Vincristin 2 mg/m2 (max. 2 mg), Tag 4 jeder Woche

Mitoxantron 12 mg/m2, Tag 4 Woche 1 und 3

Zwischenfortsetzung

Woche 1*†:

Etoposid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cyclophosphamid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 2*:

Methotrexat 40 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

6-Mercaptopurin# 75 mg/m2 PO, Tage 1 bis 7

Woche 3*:

Teniposid 150 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cytarabin 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 4*:

Dexamethason§ 12 mg/m2/Tag p.o., TID Tage 1 bis 5

Vinblastin 6 mg/m2 i.v. (max. 10 mg), 1 Dosis an Tag 1

Konsolidierung II

Woche 1*†:

Etoposid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cyclophosphamid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 2*:

Methotrexat 40 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

6-Mercaptopurin# 75 mg/m2 PO, Tage 1 bis 7

Woche 3*:

Teniposid 150 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cytarabin 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 4*:

Dexamethason§ 12 mg/m2/Tag p.o., TID, Tage 1 bis 5

Vinblastin 6 mg/m2 i.v. (max. 10 mg), 1 Dosis an Tag 1

Fortsetzung

Woche 1*†¶:

Etoposid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cyclophosphamid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 2*:

Methotrexat 40 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

6-Mercaptopurin# 75 mg/m2 PO, QHS, Tage 1 bis 7

Woche 3*:

Teniposid 150 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cytarabin 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 4:

Dexamethason§ 12 mg/m2/Tag p.o., TID, Tage 1 bis 5

Vincristin§ 2 mg/m2 i.v. (maximal 2 mg), 1 Dosis an Tag 1

Woche 5*‡:

Etoposid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cyclophosphamid 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 6*:

Methotrexat 40 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

6-Mercaptopurin# 75 mg/m2 PO, QHS, Tage 1 bis 7

Woche 7*:

Teniposid 150 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Cytarabin 300 mg/m2 i.v., 1 Dosis an Tag 1

Woche 8*:

Dexamethason§ 12 mg/m2/Tag p.o., TID, Tage 1 bis 5

Vinblastin 6 mg/m2 i.v. (max. 10 mg), 1 Dosis an Tag 1

Planen Sie eine Stammzelltransplantation

Patienten mit positiver MRD (Hochrisiko oder Standardrisiko) am Ende der Induktion oder alle Hochrisikopatienten unabhängig von MRD sind für eine HSZT geeignet

• Alle Hochrisikopatienten kommen für eine HSZT in Frage. Eine HSCT wird durchgeführt, sobald die MRD nach der Induktion negativ wird. Wenn die MRD negativ wird (< 0,01 %) und kein Spender gefunden wurde, wird der Patient die Chemotherapiephasen (Konsolidierung I, Zwischenfortsetzung usw.) fortsetzen, bis ein geeigneter Spender gefunden ist.
• Patienten mit anhaltend positiver MRD (> 0,01 %) nach Block C kommen ebenfalls für eine HSZT in Frage

Alle Patienten mit Standardrisiko setzen die Chemotherapie fort, wenn die MRD nach der Induktion negativ ist (< 0,01 %).

• Wenn die MRD nach Block C der Induktion positiv ist (> 0,01 %), kommen sie für eine HSCT in Frage.
• Patienten mit Standardrisiko, die nach Block A kein Ansprechen oder eine fortschreitende Erkrankung aufweisen und die nach Block B eine positive MRD (> 0,01 %) aufweisen, sind Kandidaten für eine HSZT. Sie werden nach Block C neu bewertet. Wenn die MRD nach Block C positiv ist, befolgen Sie den obigen Plan. Wenn die MRD nach Block C negativ ist, wird das Management mit dem Transplantationsdienst besprochen

Notfallplan

Patienten, die nach der Induktion keine morphologische CR (M1-Mark) erreichen

Wenn CR (M1-Mark) nach der Induktion nicht erreicht wird, gehen die Patienten zu Konsolidierung I über. Wenn sie nach Konsolidierung I keine CR erreichen, wird ihnen die Aufnahme in das St. Jude NKHEM-Protokoll oder eine alternative Therapie angeboten. Wenn sie nach NKHEM keine CR erreichen, werden sie die Behandlung abbrechen.

Patienten, die eine CR erreichen, aber nach Block C der Induktion eine positive MRD (> 0,01 %) haben: Sie kommen für eine HSCT infrage. Es werden bis zu zwei weitere Chemotherapiezyklen (Zyklus 1 und 2) durchgeführt, um zu versuchen, die MRD zu reduzieren. Sie erhalten eine HSZT, sobald die MRD negativ wird (MRD kann je nach Indikation alle 2-4 Wochen wiederholt werden).

Patienten mit Standardrisiko, die nach Block B eine positive MRD (> 0,01 %) aufweisen, werden zu Block C weitergeleitet. Patienten in dieser Kategorie werden Kandidaten für eine HSCT, aber wenn die MRD nach Block C negativ wird, wird das Management mit dem Transplantationsdienst besprochen. Eine Chemotherapie kann verabreicht werden, um die MRD vor einer HSZT zu reduzieren. Die Patienten werden transplantiert, sobald die MRD negativ wird.

Patienten (Hochrisiko- oder Standardrisikopatienten), die eine CR erreicht haben, aber nach Block C der Induktion eine positive MRD (> 0,01 %) haben, kommen für eine HSCT in Frage. Es werden bis zu zwei weitere Chemotherapiezyklen (Zyklus 1 und 2) durchgeführt, um zu versuchen, die MRD zu reduzieren. Sie erhalten HSCT, sobald die MRD negativ wird. Wenn die MRD nach Kurs 2 positiv bleibt, werden sie nach Rücksprache mit dem Transplantationsdienst mit der HSCT fortfahren.

Kurs 1

Verabreichen Sie eine Chemotherapie gemäß dem Plan für Konsolidierung I. Beginnen Sie sofort damit, unabhängig vom CBC. BMA wird durchgeführt, wenn WBC > 1000/µL, ANC > 300/µL und Thrombozyten > 50.000/µL. Wenn MRD negativ ist, erhalten sie HSCT.

Kurs 2

Dieser Kurs wird durchgeführt, wenn MRD nach Kurs 1 positiv ist. Den Patienten wird die Aufnahme in das St. Jude NKHEM-Protokoll angeboten.

Wenn sie nach Kurs 2 immer noch MRD-positiv sind, können Patienten eine vorläufige Fortsetzung, Konsolidierung II und dann eine Fortsetzung erhalten, bis die MRD negativ wird oder während sie auf eine HSZT warten.