Terapia nawracającej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci

W tym badaniu pacjenci zostaną podzieleni na podgrupy wysokiego i standardowego ryzyka w zależności od długości ich pierwszej remisji, typu wczesnych komórek nowotworowych (komórki T lub B) oraz miejsca lub miejsc nawrotu choroby. Faza indukcji remisji (początkowa faza terapii) składać się będzie z trzech bloków terapii. Blok A obejmuje codzienne dożylne podawanie małych dawek etopozydu w połączeniu z cytarabiną podawaną w ciągłym IV, cotygodniową winkrystynę i codziennie deksametazon. W bloku B zostanie podana kombinacja cotygodniowej PEG-asparaginazy, winkrystyny ​​i codziennego deksametazonu. Blok C będzie połączeniem dużej dawki metotreksatu, dużej dawki cytarabiny i tenipozydu.

Będą dwie fazy konsolidacji (faza leczenia po terapii indukcyjnej). Dodatkowa terapia zostanie podana pomiędzy dwiema fazami konsolidacji. Kontynuacja polegać będzie na ośmiu tygodniowych cyklach chemioterapii. Okresowa terapia dooponowa (leki podawane do płynu mózgowo-rdzeniowego) będzie prowadzona przez cały okres leczenia. Uczestnikom, którzy nie osiągną remisji (brak białaczki) po konsolidacji, zostanie zaproponowany zapis na protokół St. Jude NKEHM (przeszczep komórek NK). Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest planowany dla uczestników z chorobą wysokiego ryzyka. HSCT zostanie wykonane zgodnie z aktualną praktyką instytucjonalną. Czas trwania chemioterapii wyniesie jeden rok dla pacjentów z nawrotem pozaszpikowym (poza szpikiem kostnym) i dwa lata dla wszystkich pozostałych.

Cele eksploracyjne obejmują:

• Określenie częstości występowania MRD u dzieci leczonych z powodu nawrotu ALL oraz porównanie wyników z wynikami uzyskanymi u dzieci ze świeżo rozpoznaną ALL.
• Porównanie poziomu MRD jednocześnie w szpiku kostnym i krwi obwodowej u dzieci leczonych z powodu nawrotu ALL.
• Scharakteryzowanie profilu ekspresji genów komórek białaczki w momencie diagnozy i nawrotu w celu lepszego zrozumienia mechanizmów nawrotu i rozwoju lekooporności.
• Zbadanie, czy istniejący wcześniej lub pojawiający się rozwój przeciwciał przeciwko asparaginazie w surowicy jest związany z reakcją nadwrażliwości na asparaginazę u pacjenta z nawrotową ALL.

Szczegółowy opis planu leczenia:

Wszyscy pacjenci otrzymają taką samą indukcję remisji. Wszystkim pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zostanie zaproponowane HSCT, które zostanie wykonane po znalezieniu odpowiedniego dawcy i najlepiej po uzyskaniu ujemnego wyniku MRD. Jeśli nie mają dawcy lub odmówią HSCT, będą nadal otrzymywać chemioterapię. Pacjenci ze standardowym ryzykiem kontynuują chemioterapię, jeśli MRD jest ujemny po indukcji, ale zostanie im zaproponowany HSCT, jeśli MRD jest > 0,01% po Bloku C Indukcji. Ci, którzy nie osiągną morfologicznej CR po indukcji, będą leczeni zgodnie z planem awaryjnym.

Blok A (14 dni)

Deksametazon 5 mg/m2/dzień, dni 1-14

Winkrystyna 1,5 mg/m2 (maks. 2 mg), dzień 1. i 8

Etopozyd 25 mg/m2, dni 1-14

Cytarabina 25 mg/m2, dni 1-14

Wszyscy pacjenci zostaną skierowani do Bloku B, jeśli stan kliniczny na to pozwoli.

Profilaktyka OUN (IT MHA)

CNS-1: W czasie nawrotu i dnia 14.

CNS-2 i 3: W momencie nawrotu, dzień 8 i 14.

Leukoworyna: 5 mg/m2 (maksymalna dawka 5 mg) PO, 24 i 30 godzin po każdym IT MHA.

Blok B (15 dni)

Wszyscy pacjenci przejdą do Bloku B natychmiast po Bloku A, jeśli ich stan kliniczny jest dobry.

Deksametazon 6 mg/m2, dni 1-14

Winkrystyna 1,5 mg/m2, dzień 1 i 8

PEG-asparaginaza 2500 jednostek/m2, dzień 1, 8 i 15

Profilaktyka OUN (IT MHA): tylko CNS-2 lub 3, jeśli to konieczne.

• CNS-1: brak IT MHA
• OUN-2 i 3: dzień 8 (minimum 4 dawki i maksimum 8 dawek podczas indukcji)

Leukoworyna: 5 mg/m2 (maks. 5 mg) PO 24 i 30 godzin po każdym IT MHA

Blok C (1 dzień)

Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali Blok B, przejdą do Bloku C, gdy WBC >1000/mikroL, ANC >300/mikroL i płytki krwi >50 000 mikroL po wyzdrowieniu z Bloku B.

Metotreksat 8 g/m2, dzień 1

Cytarabina 1 g/m2 co najmniej 24 godziny po ITHMA, dzień 1

Tenipozyd 165 mg/m2, dzień 1

Profilaktyka OUN (IT MHA):

• CNS-1: w czasie BMA po Bloku C
• CNS-2 i 3: dzień 1 i 8 (te dwie dawki IT MHA można pominąć, jeśli pacjent miał negatywny CSF na obecność blastów w 3 poprzedzającym badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego) oraz w czasie BMA po bloku C (niezależnie od poprzedniego CSF status).

Leukoworyna: 5 mg/m2 (maksymalna dawka 5 mg) PO 24 i 30 godzin po każdym IT MHA

Konsolidacja I

To jest 4-tygodniowa faza. Rozpocznie się, jeśli WBC >1000/mikroL, ANC >500/mikroL i płytki krwi >50 000/mikroL

Tydzień 1: Dex dzień 1, 2, 3, PEG, VCR, Mito dzień 4

Tydzień 2: Dex dzień 1, 2, 3, PEG, magnetowid, dzień 4

Tydzień 3: Dex dzień 1, 2, 3, PEG, VCR, Mito dzień 4

Tydzień 4: Dex dzień 1, 2, 3, PEG, magnetowid, dzień 4

Deksametazon 8 mg/m2/dobę, dzień 1-3

PEG-asparaginaza 2500 jednostek/m2 domięśniowo, dzień 4 każdego tygodnia

Winkrystyna 2 mg/m2 (maks. 2 mg), dzień 4 każdego tygodnia

Mitoksantron 12 mg/m2, dzień 4 tydzień 1 i 3

Tymczasowa kontynuacja

Tydzień 1*†:

etopozyd 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 2*:

Metotreksat 40 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

6-merkaptopuryna# 75 mg/m2 PO, dni od 1 do 7

Tydzień 3*:

tenipozyd 150 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cytarabina 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 4*:

Deksametazon§ 12 mg/m2/dobę PO, TID Dni 1 do 5

Winblastyna 6 mg/m2 IV (max 10 mg), 1 dawka w 1. dniu

Konsolidacja II

Tydzień 1*†:

etopozyd 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 2*:

Metotreksat 40 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

6-merkaptopuryna# 75 mg/m2 PO, dni od 1 do 7

Tydzień 3*:

tenipozyd 150 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cytarabina 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 4*:

Deksametazon§ 12 mg/m2/dobę PO, TID, dni 1 do 5

Winblastyna 6 mg/m2 IV (max 10 mg), 1 dawka w 1. dniu

Kontynuacja

Tydzień 1*†¶:

etopozyd 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 2*:

Metotreksat 40 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

6-merkaptopuryna# 75 mg/m2 PO, QHS, dni od 1 do 7

Tydzień 3*:

tenipozyd 150 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cytarabina 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 4:

Deksametazon§ 12 mg/m2/dobę PO, TID, dni 1 do 5

Winkrystyna§ 2 mg/m2 IV (maksymalnie 2 mg), 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 5*‡:

etopozyd 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cyklofosfamid 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 6*:

Metotreksat 40 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

6-merkaptopuryna# 75 mg/m2 PO, QHS, dni od 1 do 7

Tydzień 7*:

tenipozyd 150 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Cytarabina 300 mg/m2 IV, 1 dawka w 1. dniu

Tydzień 8*:

Deksametazon§ 12 mg/m2/dobę PO, TID, dni 1 do 5

Winblastyna 6 mg/m2 IV (max 10 mg), 1 dawka w 1. dniu

Plan przeszczepu komórek macierzystych

Pacjenci z dodatnim wynikiem MRD (wysokiego lub standardowego ryzyka) pod koniec indukcji lub wszyscy pacjenci wysokiego ryzyka niezależnie od MRD kwalifikują się do HSCT

• Wszyscy pacjenci wysokiego ryzyka kwalifikują się do HSCT. HSCT zostanie wykonane, gdy tylko wynik MRD stanie się ujemny po indukcji. Jeśli MRD stanie się ujemne (<0,01%) i nie zostanie znaleziony dawca, pacjent będzie kontynuował fazy chemioterapii (konsolidacja I, tymczasowa kontynuacja itp.) aż do znalezienia odpowiedniego dawcy.
• Ci, którzy mają utrzymujący się dodatni MRD (> 0,01%) po Bloku C, również kwalifikują się do HSCT

Wszyscy pacjenci ze standardowym ryzykiem będą kontynuować chemioterapię, jeśli MRD jest ujemny (<0,01%) po indukcji.

• Jeśli MRD jest dodatni (>0,01%) po bloku C indukcji, kwalifikują się do HSCT.
• Pacjenci ze standardowym ryzykiem, u których po bloku A nie wystąpiła odpowiedź lub wystąpiła progresja choroby i którzy po bloku B mają pozytywny wynik MRD (>0,01%), będą kandydatami do HSCT. Zostaną one ponownie ocenione po Bloku C. Jeśli MRD po Bloku C jest pozytywny, postępuj zgodnie z powyższym planem. Jeśli wynik MRD jest ujemny po Bloku C, postępowanie zostanie omówione ze Służbą Transplantacyjną

Plan awaryjny

Pacjenci, którzy nie osiągnęli morfologicznej CR (szpik M1) po indukcji

Jeśli CR (szpik M1) nie zostanie osiągnięty po indukcji, pacjenci przejdą do Konsolidacji I. Jeśli nie osiągną CR po I konsolidacji, zostanie im zaproponowana rejestracja do protokołu St. Jude NKHEM lub terapia alternatywna. Jeśli nie osiągną CR po NKHEM, przestaną leczyć.

Pacjenci, którzy osiągnęli CR, ale mają dodatni MRD (>0,01%) po bloku C indukcji: Kwalifikują się do HSCT. W celu zmniejszenia MRD zostaną podane maksymalnie dwa kursy chemioterapii (kurs 1 i 2). Otrzymają HSCT, gdy tylko MRD stanie się ujemny (MRD można powtarzać co 2-4 tygodnie, jak wskazano).

Pacjenci ze standardowym ryzykiem, u których MRD jest dodatni (>0,01%) po Bloku B, zostaną skierowani do Bloku C. Pacjenci z tej kategorii staną się kandydatami do HSCT, ale jeśli MRD stanie się ujemny po Bloku C, postępowanie zostanie omówione ze Służbą Transplantacyjną. Chemioterapia może być podawana w celu zmniejszenia MRD przed HSCT. Pacjenci zostaną przeszczepieni, gdy tylko MRD stanie się ujemny.

Pacjenci (wysokiego lub standardowego ryzyka), którzy osiągnęli CR, ale mają dodatni MRD (>0,01%) po bloku C indukcji, będą kwalifikować się do HSCT. W celu zmniejszenia MRD zostaną podane maksymalnie dwa kursy chemioterapii (kurs 1 i 2). Otrzymają HSCT, gdy tylko MRD stanie się ujemny. Jeśli MRD pozostanie dodatni po kursie 2, wówczas po omówieniu z Służbą Transplantacyjną przejdą do HSCT.

Kurs 1

Podaj chemioterapię zgodnie z planem Konsolidacji I. Rozpocznij ją natychmiast niezależnie od morfologii krwi. BMA zostanie wykonane, gdy WBC >1000/mikroL, ANC >300/mikroL i płytki krwi >50 000/mikroL. Jeśli MRD jest ujemny, otrzymają HSCT.

Kurs 2

Ten kurs zostanie przeprowadzony, jeśli po Kursie 1 uzyska się pozytywny wynik MRD. Pacjentom zostanie zaproponowane włączenie do protokołu St. Jude NKHEM.

Jeśli po Kursie 2 nadal mają pozytywny wynik MRD, pacjenci mogą otrzymać Tymczasową Kontynuację, Konsolidację II, a następnie Kontynuację, aż MRD stanie się ujemny lub podczas oczekiwania na HSCT.