Farmakogenetické profilování antipsychotiky indukovaného X-syndromu a diabetu (PAXD)

Specifické cíle

Ačkoli naše původní zájmy byly zhuštěny v atypických, skutečnost, že některé nemocnice odrazují od používání atypických antipsychotik u nově vzniklé schizofrenie z politických důvodů, nás vede k návrhu studie zaměřené na oba typy terapeutik. Shodou okolností může takový návrh poskytnout určité rady k výše zmíněným nevyřešeným výzkumným problémům. Navrhovaná studie překlene tyto důležité informační mezery a poskytne údaje přispívající k lepšímu pochopení rizika a léčby diabetu spojeného s užíváním obou typů antipsychotik. Jak někteří vědci v této oblasti popsali stavy související s diabetem v širším slova smyslu nazvaném „metabolický X-syndrom“, což je rizikový stav vedoucí ke kardiovaskulárním onemocněním a cukrovce, s inzulinovou rezistencí jako hlavním výsledkem, spojeným se dvěma z následujících stavů: truncal obezita (uložená v hrudníku a břiše, místo na bocích a stehnech), vysoké triglyceridy, vysoký LDL cholesterol nebo hypertenze,3 proto naši studii rozšiřujeme o diabetes a metabolický X-syndrom jako fenotyp pro další genetické studium.

Cílem tohoto návrhu je prostudovat:

1. prevalence diabetu/metabolického X-syndromu spojeného s užíváním antipsychotik v tchajwanské populaci Han Číňanů;
2. klinická a sociodemografická korelace diabetu/metabolického X-syndromu spojeného s užíváním antipsychotik; a
3. domnělou roli genů ve vývoji léčby vzniklého diabetu/metabolického X-syndromu sekundárního k podávání antipsychotik.

Pozadí

Schizofrenie, která postihuje přibližně 1 % jakékoli populace na celém světě, představuje hlavní příčinu nemocnosti a dysfunkce pro postižené a jejich blízké a také významnou zátěž pro systém zdravotní péče a společnost obecně. Ačkoli jsou antipsychotika často pozoruhodně účinná při zmírňování schizofrenních příznaků a při zlepšování sociálního fungování, jejich použití je často omezeno jejich sklonem k vážným vedlejším účinkům, které by mohly dále zhoršit zdravotní stav pacientů. Jedním z takových vedlejších účinků je cukrovka. Výzkumné publikace z roku 1919, dlouho před nástupem psychotropní medikace, ukázaly, že schizofrenie může jedince predisponovat k cukrovce. Po zavedení chlorpromazinu, prvního antipsychotika v moderní době, bylo hlášeno velké množství kazuistik diabetu vyvolaného antipsychotiky. Tato komplikace se zdá závažnější u nového typu antipsychotika, které je obecně považováno za atypické antipsychotikum kvůli absenci extrapyramidových reakcí pozorovaných u schizofreniků léčených dříve objevenými antipsychotiky. Několik retrospektivních studií založených na databázích zdravotnických služeb silně naznačilo, že psychiatričtí pacienti vystavení atypickým antipsychotikům mohou být vystaveni vyššímu riziku rozvoje diabetu. Kromě toho se zdá, že pacienti léčení těmito léky mají také vyšší riziko rozvoje ketoacidózy. Mezi rizikové faktory patřila etnická příslušnost (Afroameričané, Asiaté, Hispánci a domorodí Američané), rodinná anamnéza diabetu a nadváha nebo obezita. Souvislost mezi těmito atypickými antipsychotiky a nástupem diabetu je dále posílena pozorováním:

1. časový sled mezi zahájením antipsychotické léčby a nástupem diabetu;
2. remise po vysazení léků; a
3. znovuobjevení diabetu po opětovném zavedení atypických antipsychotik.

Tyto údaje společně naznačují, že diabetes vzniklý při léčbě spolu s dalšími metabolickými poruchami (např. dyslipidemií a obezitou) představuje vážný problém při použití atypických antipsychotik. Bez ohledu na to zůstává mnoho otázek zásadního klinického a teoretického zájmu nevyjasněných. Mezi hlavní současné debaty a nevyřešené problémy výzkumu patří:

(1) schizofrenie jako taková ve srovnání s užíváním antipsychotik při spouštění diabetu; (2) zda existují rozdíly mezi „typickými“ a „atypickými“ v takovém účinku; (3) zda existují rozdíly mezi různými "atypickými"; (4) zda a do jaké míry může být diabetes související s léčbou spojen s přírůstkem hmotnosti nebo na něm nezávislý, což také často souvisí s užíváním antipsychotik; a (5) genetická a environmentální rizika ve spojení s léčbou vzniklého diabetu.

Tato aplikace se zaměřuje na řešení některých z těchto důležitých problémů a také na vytvoření platformy pro budoucí studie, které mohou být komplexnější a hlubší.

Na rozdíl od přemíry kazuistik a zpráv založených na sekundárních analýzách dat je zde nedostatek informací pocházejících ze studií, které by mohly být užitečnější pro poskytnutí definitivních odpovědí na některé z těchto otázek. Náš přehled existující literatury vedl ke dvěma studiím, které v tomto ohledu stojí za zmínku:

1. Pětiletá longitudinální studie provedená Hendersonem a kol. v Bostonu, která uvádí, že u pacientů léčených klozapinem došlo k významnému nárůstu hmotnosti a lipidové abnormalitě a zdá se, že mají zvýšené riziko rozvoje diabetu.2 Celkově se u 36,6 % (30/82) pacientů rozvinul nově diagnostikovaný diabetes během 5letého období.
2. V rozsáhlé průřezové studii provedené v severním Švédsku byla prevalence diabetu u pacientů užívajících klozapin přibližně 12 % oproti 6 % u kontrol.3 Je třeba poznamenat, že obě studie se zaměřily pouze na klozapin a žádná z nich neposkytuje informace konkrétně o populacích orientálního nebo asijského původu.

Obezita a nadváha jsou známé rizikové faktory inzulinové rezistence, které by mohly nakonec vést k rozvoji diabetu 2. typu. Vzhledem k tomu, že většina atypických jedinců (stejně jako samotná schizofrenie) pravděpodobně vyvolává významný přírůstek hmotnosti, je rozumné spekulovat, že diabetes spojený s atypickými může být sekundární ke změnám hmotnosti. Řada důvodů však naznačuje, že kromě přírůstku hmotnosti mohou být důležité i další faktory:

(1) diabetes se vyskytuje také u pacientů, kteří nepřibírají na váze;2 (2) v mnoha případech došlo ke zlepšení diabetu během 2 týdnů, příliš rychle na to, aby to byl účinek zvratu ve změnách hmotnosti; a (3) relativně vysoká míra ketoacidózy, stejně jako rychlost zotavení po přerušení léčby, naznačuje, že domnělé diabetogenní účinky atypických látek mohou být spíše sekundární k inhibici sekrece inzulínu než k inzulínové rezistenci. O mechanismech typických antipsychotik u obezity a nadváhy je známo velmi málo, nicméně u obou typů antipsychotik by měly existovat určité sdílené cesty a specifické cesty používané pouze typickými nebo atypickými.

Možná úloha sekrece inzulinu při zprostředkování diabetogenních účinků atypických jedinců je dále podporována množstvím serotoninových receptorů v beta buňkách pankreatu. Kromě mechanismů zahrnujících produkci a funkci inzulínu mohou faktory ovlivňující farmakokinetiku a farmakodynamiku atypických jedinců také významně určovat, zda jednotlivci a/nebo populace budou mít větší či menší pravděpodobnost rozvoje diabetu, a také závažnost takového nezamýšleného onemocnění. účinek.

Shrneme-li tyto úvahy dohromady, navrhujeme multifaktoriální pracovní model, který, i když zdůrazňuje ústřední roli funkce beta buněk pankreatu, bude také zahrnovat faktory zprostředkovávající inzulínovou rezistenci, stejně jako ty, které kontrolují metabolismus atypických a jejich účinky na centrální nervový systém. Takový model současně zvažuje genetické a další faktory, které by mohly určovat účinky atypických látek a faktorů měnících homeostázu glukózy v cílových tkáních, jakož i interakce mezi těmito faktory.

Předchozí úspěchy

Dr. Loh se od roku 1993 zabývá studiem psychiatrické genetiky. Tyto studie zdůrazňovaly především genetickou náchylnost k alkoholismu a zneužívání nelegálních drog. Výzkum se rozšířil od diplomové práce k mezinárodní spolupráci a stále se provádí s využitím návrhů řízení rodin i případů.

Metody

Nábory předmětů:

Výzkumné subjekty se budou rekrutovat ze tří spolupracujících míst: pobočka městské nemocnice Taipei Songde, nemocnice Mackay Memorial Hospital a nemocnice Yu-Li. Institucionální kontrolní komise Národních institutů pro výzkum zdraví, nemocnice Yu-Li a nemocnice Mackay Memorial Hospital schválily tuto studii, zatímco povolení od institucionální kontrolní komise pobočky nemocnice Taipei City Hospital Songde se stále uplatňuje.

Pro tuto studii jsou způsobilí hospitalizovaní a ambulantní pacienti s diagnostikovanou schizofrenií podle kritérií DSM-IV, léčení buď typickými nebo atypickými antipsychotiky, mužskými nebo ženskými, ve věku mezi 18 až 65 lety. Kritéria vyloučení zahrnují:

1. Nelegální užívání/zneužívání/závislost na drogách;
2. alkoholismus;
3. těhotenství; a

4. klinická diagnóza diabetu typu I nebo typu II před propuknutím schizofrenie nebo léčba schizofrenie (přes graf).

   Podle empirických zkušeností může být každý rok shromážděno kolem 150 nových schizofreniků z našich tří spolupracujících míst. U chronických schizofreniků si lékaři musí být vědomi, že způsobilými pacienty jsou ti, kteří mohou být vhodně seskupeni ve statistice (např. špatně reagující na typické psychotiky). Způsobilé subjekty budou pozvány k účasti na této studii po podepsání písemného informovaného souhlasu.

   Možné překážky: Pacienti si mohou stěžovat na příliš mnoho biochemických měření provedených v období studie. Můžeme snížit celkový počet biochemických měření na 3~4krát ročně pro všechny výzkumné subjekty nebo pro ty, kteří si stěžují. Ztratíme nějaké informace, ale data by měla být schopna odhalit trend biochemických změn.

   Klinické a laboratorní postupy

   • Klinická hodnocení nových případů

   Klinické informace o subjektech, které přicházejí na léčbu schizofrenie poprvé, budou shromažďovány pomocí následujících hodnotících nástrojů v čínské verzi:

   (I) Globální klinická závažnost (Globální klinické dojmy – Závažnost) nebo Škála pozitivních a negativních symptomů (PANNS): Závažnost CGI neboli PANNS používá klinický lékař k zaznamenání závažnosti schizofrenního onemocnění v době hodnocení. Rozsah skóre pro CGI je od 1 (normální, vůbec ne nemocný) do 7 (mezi extrémně nemocnými pacienty). Jedna z těchto škál bude zvolena pro přístup k psychiatrickým stavům pacientů.

   (II) Hodnocení rizika diabetu: Hodnocení rizika diabetu (ADA, 2000) je 7-položková škála self-report navržená k určení přítomnosti známých rizikových faktorů pro rozvoj diabetu 2. typu. Každé položce je přiřazena bodová hodnota a body se pak sečtou, aby bylo dosaženo celkového hodnocení rizika.

   (III) Průzkum životního stylu: Průzkum životního stylu je škála s vlastní zprávou speciálně navržená pro tuto studii, aby zjistila určité aspekty každodenních zdravotních návyků účastníků studie. Hodnotí se chování související s kouřením, užíváním alkoholu, užíváním návykových látek, dietou, cvičením a rodinnou anamnézou.

   Nástroje CGI, ADA a hodnotící nástroje v čínské verzi přeložil a ověřil Dr. Tsuo-Hung Lan a byly použity v jeho klinických studiích metabolického X-syndromu (YLH93001 a B20030902).

   --- Sběr dat pro staré případy: Zatímco nové případy poskytují informace, které nás zajímají, pacienti, kteří byli dříve léčeni na schizofrenii a mají dobře zdokumentované záznamy, vyžadují retrospektivní studii. Psychiatrický a fyzický stav sice nemusí obsahovat všechny proměnné, které nás zajímají, nicméně ukazují směr pro studium nových případů. Stručně řečeno, psychiatrické a fyzické informace starých případů jsou hodnoceny pomocí přehledu grafů a hodnotných proměnných (např. Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS], hladiny triglyceridů, hladiny glukózy atd.) a DNA bude shromážděna a použita v dalších farmakogenetických studiích. Pokud je to možné, níže popsané nezbytné proměnné budou shromážděny podle zjednodušeného návodu odvozeného ze současného protokolu.

   • Fyzická hodnocení:

   Hmotnost, výška, obvod boků a pasu a krevní tlak budou zjišťovány standardními metodami.

   ---Biochemie: Následující biochemické hodnoty se měří nalačno každé dva měsíce, 6krát: glukóza, inzulín, leptin, lipidový panel (celkový cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) a glykohemoglobin (HBA1C nebo A1C) .

   Pro účely průzkumu budou údaje zpracovávány a zkoumány dvěma způsoby. Nejprve přijímáme diagnostická doporučení navržená Výborem odborníků pro diagnostiku a klasifikaci diabetu melitus a Americkou diabetickou asociací5, abychom definovali a klasifikovali stav metabolismu glukózy u subjektů. Protože se však tato kritéria čas od času mění a protože nás zajímá, jak tyto biochemické hodnoty mohou tvořit nový index, byla naplánována druhá možnost manipulace se všemi těmito proměnnými.

   Měření HbA1C používáme jako doplňkový index pro diabetes. Odborná komise pro diagnostiku a klasifikaci diabetu melitus nezahrnula HbA1C jako jedno z kritérií diabetu kvůli obtížím při standardizaci referenčních rozsahů takového měření napříč laboratořemi. To je v této studii mnohem méně důležité, protože všechny postupy budou prováděny ve stejné laboratoři a výsledky se používají spíše pro výzkum než pro klinické účely. Přidání HbA1C nám poskytuje informace o glykemických hladinách v časovém měřítku týdnů, zatímco hladina glukózy v plazmě se v rámci daného dne a ze dne na den značně liší. Zvýšený HbA1C tedy indikuje chronický stav hyperglykémie, zatímco hyperglykémie měřená pomocí FPG nebo 2-h PG může být přechodná.

   • Farmakogenetika:

   Současné návrhy zahrnují kandidátní geny zapojené do sekrece inzulínu pankreatickými beta buňkami (např. HNF-1a, HNF-4a), působení inzulínu (např. calpain 10, TNFα), funkce serotoninu/dopaminu (např. 5-HT2A, 2C, D2, COMT) a farmakokinetické (např. CYP1A2, CYP2D6) dráhy. Prioritou budou SNP s populační frekvencí 0,1~0,15.

   --- Analýza dat: Klinická data: Primárním výsledkem je diagnóza diabetu na základě kritérií American Diabetes Association. Jako rizikové faktory pro rozvoj diabetu budou hodnoceny odhady sekrece inzulinu (poměry glukózy/inzulin nalačno) a citlivosti na inzulin, stejně jako demografické proměnné a důkazy nadváhy/obezity.

   Farmakogenetická data: Přístup k analýze bude případová-kontrolní asociační studie: SNP v genu budou kombinovány za vzniku haplotypů, které poskytují více informativní genotypy. Nejprve budou provedeny asociační studie haplotypů, porovnávající diabetiky s nediabetickou skupinou. Bude také provedeno modelování příspěvků více genů. Když jsou identifikovány SNP spojené s diabetem vyvolaným antipsychotiky, jejich interaktivní účinky budou analyzovány mnohonásobnou logistickou regresí.

   ---Úvahy o velikosti a síle vzorku: Na základě aktuálně dostupných údajů CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) provedených v USA se předpokládá 9,5% incidence diabetu u schizofreniků léčených atypickými antipsychotiky. Kromě toho Hagg ve své průřezové studii uvedl 12% výskyt potvrzeného diabetu typu II u pacientů léčených klozapinem.4 K odhadu potřebné velikosti vzorku jsme použili Genetic Power Calculator6. Definovali jsme mocninu 0,8, chybovost typu I 0,05, s jednoduchými a běžně přijatelnými parametry, tj.

(1) poměr rizika vnímavých homozygotních genotypů nastavený na 3, (2) poměr rizika heterozygotních genotypů nastavený na 1,5, (3) prevalence sledovaných fenotypů nastavený na 10 %. Když se za takových podmínek použijí SNP s frekvencí alel 0,15, k dosažení této požadované síly je potřeba přibližně 135 případů a 270 kontrol. Očekávaně, abychom získali 135 subjektů s atypickým diabetem vyvolaným antipsychotiky, potřebujeme vyšetřit asi 1350 nových schizofrenních pacientů léčených antipsychotiky. Z takového očekávání vyplývá, že farmakogenetická studie atypického diabetu indukovaného antipsychotiky není proveditelná, ale ve skutečnosti může být prevalence hyperglykémie (jedna ze složek X-syndromu) u pacientů léčených antipsychotiky vyšší než 10 % v Čínská populace Han. Kromě toho může mít citlivý genotyp vyšší poměr rizika. Posteriorní odhady výkonu tedy mohou poskytnout ještě vyšší výkon než konzervativní odhad i při menší velikosti vzorku. Navíc se naše vzorky sloučí se vzorky z jiných lékařských center. Úkol vyšetřit 1350 schizofrenních pacientů léčených antipsychotiky je tedy proveditelný.

---Vzorek pro předběžné farmakogenetické studie: Plánujeme prozkoumat sbírku DNA, ve které bylo 292 vzorků z Psychiatrické nemocnice Tao-Yuan a 393 vzorků z nemocnice Yu-Li. Vzorky byly hodnoceny stejnými klinickými postupy a fyzikálními měřeními popsanými výše. Leptin však nebyl měřen a HbA1C byl hodnocen pouze jednou. Navíc zbytek biochemie byl měřen pouze dvakrát v 1. měsíci a 6. měsíci. Přesto stojí za to prozkoumat tento soubor vzorků v předběžné studii.

Očekávané výsledky a diskuse

1. a 2. rok: Shromážděte klinické informace, biochemická data a vzorky DNA, proveďte předběžnou statistickou analýzu a prozkoumejte 292 a 393 vzorků z psychiatrické nemocnice Tao-Yuan a nemocnice Yu-Li. 3., 4. a 5. rok: Vytvořte složený index z předběžné statistické analýzy, pokračujte ve sběru DNA a proveďte farmakogenetické studie s použitím vzorků DNA shromážděných v této studii.

Lepší porozumění povaze a souvislostem diabetických komplikací je zásadní v pokračujícím úsilí tohoto oboru o zlepšení péče a welfare pacientů se schizofrenií. Kromě toho může diabetes a X-syndrom spojený s antipsychotiky a/nebo schizofrenií také představovat jedinečnou příležitost pro pochopení patogeneze a léčby diabetu obecně. Mohl by být také potenciálně zvláště účinným modelem pro studium interakcí mezi geny a prostředím, které jsou klíčové pro pochopení nejběžnějších lidských nemocí. Naším cílem je nakonec vyvinout genetické testy k predikci terapeutických reakcí. Z pohledu národního zdravotnického hospodářství může tato studie jako taková prokázat, že personalizovaná medicína šetří peníze.

Tato studie poskytuje příležitost pro výzkumníky, aby byli vyškoleni k rozšíření statistických dovedností při odhadování domnělé role genů v terapeutických odpovědích. Kromě toho bude dosaženo pochopení HbA1C, zajímavého, ale diskutabilního laboratorního diagnostického testu diabetu.

Reference

1. Kohen D. Diabetes mellitus a schizofrenie: historický pohled. Br.J.Psychiatry Suppl 2004; 47: S64-S66.
2. Henderson DC, Cagliero E, Gray C a kol. Klozapin, diabetes mellitus, přírůstek hmotnosti a abnormality lipidů: pětiletá naturalistická studie. Am.J.Psychiatry 2000; 157: 975-981.
3. Timar, O., Sestier, F. a Levy, E. (2000). Metabolický syndrom X: Recenze. Canadian Journal of Cardiology, 16:779-789.
4. Hagg S, Joelsson L, Mjorndal T, Spigset O, Oja G, Dahlqvist R. Prevalence diabetu a zhoršená glukózová tolerance u pacientů léčených klozapinem ve srovnání s pacienty léčenými konvenčními depotními neuroleptiky. J. Clin. Psychiatry 1998; 59: 294-299.
5. Genuth S, Alberti KG, Bennett P a kol. Následná zpráva o diagnóze diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 3160-3167.
6. Purcell S, Cherny SS, Sham PC. Genetic Power Calculator: návrh studií propojení a asociačního genetického mapování komplexních vlastností. Bioinformatika. 2003; 19: 149-150.