Perfil farmacogenético del síndrome X y la diabetes inducidos por antipsicóticos (PAXD)

Objetivos Específicos

Aunque nuestros intereses originales se condensaron en los atípicos, el hecho de que algunos hospitales desalienten el uso de antipsicóticos atípicos para la esquizofrenia de nueva aparición por razones de política nos lleva a un diseño de estudio que analice ambos tipos de terapias. Coincidentemente, dicho diseño puede brindar algunas pistas sobre los problemas de investigación no resueltos mencionados anteriormente. El estudio propuesto salvará estas importantes lagunas de información y proporcionará datos que contribuyan a una mejor comprensión del riesgo y el control de la diabetes asociados con el uso de ambos tipos de antipsicóticos. Como algunos investigadores en este campo han descrito las condiciones relacionadas con la diabetes en un término más amplio llamado "síndrome X metabólico", una condición de riesgo que conduce a enfermedades cardiovasculares y diabetes, con resistencia a la insulina como resultado principal, asociada con dos de las siguientes condiciones: obesidad troncal (se deposita en tórax y abdomen, en lugar de caderas y muslos), triglicéridos elevados, colesterol LDL elevado o hipertensión arterial3, por lo que ampliamos nuestro estudio tanto a la diabetes como al síndrome X metabólico como fenotipo para estudios genéticos posteriores.

Esta propuesta pretende estudiar:

1. la prevalencia de diabetes/síndrome X metabólico asociado con el uso de antipsicóticos en poblaciones de chinos han taiwaneses;
2. correlación clínica y sociodemográfica de diabetes/síndrome X metabólico asociado al uso de antipsicóticos; y
3. el papel putativo de los genes en el desarrollo de la diabetes emergente del tratamiento/síndrome X metabólico secundario a la administración de antipsicóticos.

Fondo

La esquizofrenia, que afecta aproximadamente al 1% de cualquier población en todo el mundo, representa una causa importante de morbilidad y disfunción para los afectados y sus seres queridos, así como una carga significativa para el sistema de atención médica y la sociedad en general. Aunque los antipsicóticos a menudo son notablemente efectivos para mejorar los síntomas esquizofrénicos y mejorar el funcionamiento social, su uso a menudo está limitado por su propensión a causar efectos secundarios graves que podrían comprometer aún más las condiciones de salud de los pacientes. Uno de esos efectos secundarios es la diabetes. Publicaciones de investigación de 1919, mucho antes del advenimiento de los medicamentos psicotrópicos, habían demostrado que la esquizofrenia podría predisponer a las personas a la diabetes.1 Luego de la introducción de la clorpromazina, el primer antipsicótico de la era moderna, se informó una gran cantidad de informes de casos de diabetes inducida por antipsicóticos. Esta complicación parece más grave en el nuevo tipo de antipsicótico, que generalmente se considera un antipsicótico atípico debido a la falta de reacciones extrapiramidales que se observan en los esquizofrénicos tratados con antipsicóticos descubiertos previamente. Varios estudios retrospectivos basados ​​en bases de datos de reclamos de servicios de salud sugirieron fuertemente que los pacientes psiquiátricos expuestos a antipsicóticos atípicos pueden tener un mayor riesgo de desarrollar diabetes. Además, los pacientes tratados con estos medicamentos también parecen tener un mayor riesgo de desarrollar cetoacidosis. Los factores de riesgo incluyeron el origen étnico (afroamericanos, asiáticos, hispanos y nativos americanos), antecedentes familiares de diabetes y sobrepeso u obesidad. La asociación entre estos antipsicóticos atípicos y la aparición de diabetes se fortalece aún más con las observaciones de:

1. la secuencia de tiempo entre el inicio del tratamiento antipsicótico y el inicio de la diabetes;
2. remisión después de la interrupción de los medicamentos; y
3. resurgimiento de la diabetes tras la reintroducción de antipsicóticos atípicos.

Juntos, estos datos indican que la diabetes emergente del tratamiento, junto con otras alteraciones metabólicas (p. ej., dislipidemia y obesidad), representa un problema grave en el uso de antipsicóticos atípicos. A pesar de esto, muchas cuestiones de crucial interés clínico y teórico siguen sin aclararse. Los principales debates actuales y temas de investigación no resueltos incluyen:

(1) la esquizofrenia per se, versus el uso de antipsicóticos, en el desencadenamiento de la diabetes; (2) si existen diferencias entre "típicos" y "atípicos" en tal efecto; (3) si existen diferencias entre los diferentes "atípicos"; (4) si, y en qué medida, la diabetes emergente del tratamiento puede estar asociada con, o independientemente del aumento de peso, que a menudo también está asociado con el uso de antipsicóticos; y (5) riesgos genéticos y ambientales asociados con la diabetes emergente del tratamiento.

Esta aplicación tiene como objetivo abordar algunos de estos temas importantes, así como establecer una plataforma para futuros estudios que pueden ser de naturaleza más completa y profunda.

En contraste con la plétora de informes de casos e informes basados ​​en análisis de datos secundarios, existe una escasez de información derivada de estudios que podrían ser más útiles para brindar respuestas definitivas a algunas de estas preguntas. Nuestra revisión de la literatura existente condujo a dos estudios que vale la pena señalar en este sentido:

1. Un estudio longitudinal de cinco años realizado por Henderson et al en Boston, informó que los pacientes tratados con clozapina experimentaron un aumento de peso significativo y anomalías en los lípidos y parecen tener un mayor riesgo de desarrollar diabetes.2 En general, el 36,6% (30/82) de los pacientes desarrollaron diabetes recién diagnosticada durante el período de 5 años.
2. En un importante estudio transversal realizado en el norte de Suecia, la prevalencia de diabetes en pacientes que recibieron clozapina fue de aproximadamente el 12 % frente al 6 % en los controles.3 Cabe señalar que ambos estudios se centraron solo en la clozapina, y ninguno de ellos proporciona información específica sobre poblaciones de origen oriental o asiático.

La obesidad y el sobrepeso son factores de riesgo conocidos para la resistencia a la insulina, lo que eventualmente podría conducir al desarrollo de diabetes tipo 2. Dado que es probable que la mayoría de los atípicos (así como la propia esquizofrenia) induzcan un aumento de peso significativo, es razonable especular que la diabetes asociada con los atípicos podría ser secundaria a los cambios de peso. Sin embargo, una serie de razones sugieren que los factores además de/o distintos del aumento de peso también pueden ser importantes:

(1) la diabetes también ocurre en pacientes que no aumentan de peso;2 (2) en muchos casos, la mejoría de la diabetes ocurrió en 2 semanas, demasiado rápido para que esto sea un efecto de una reversión en los cambios de peso; y (3) la tasa relativamente alta de cetoacidosis, así como la rapidez de la recuperación luego de la interrupción del tratamiento, sugiere que los supuestos efectos diabetogénicos de los atípicos podrían ser secundarios a la inhibición de la secreción de insulina, más que a la resistencia a la insulina. Se sabe muy poco sobre los mecanismos de los antipsicóticos típicos en la obesidad y el sobrepeso; sin embargo, debería haber algunas vías compartidas en ambos tipos de antipsicóticos y vías específicas utilizadas solo por los antipsicóticos típicos o atípicos.

El posible papel de la secreción de insulina en la mediación de los efectos diabetogénicos de los atípicos está respaldado por la abundancia de receptores de serotonina en las células beta pancreáticas. Además de los mecanismos que involucran la producción y la función de la insulina, los factores que afectan la farmacocinética y la farmacodinámica de los atípicos también podrían determinar de manera significativa si los individuos y/o las poblaciones tendrían más o menos probabilidades de desarrollar diabetes, así como la gravedad de dicho evento no deseado. efecto.

Juntando estas consideraciones, proponemos un modelo de trabajo multifactorial que, mientras enfatiza el papel central de la función de las células beta pancreáticas, también incluirá factores que median la resistencia a la insulina, así como aquellos que controlan el metabolismo de los atípicos, y su Efectos sobre el sistema nervioso central. Dicho modelo considera al mismo tiempo factores genéticos y de otro tipo que podrían determinar los efectos de los factores atípicos y que alteran la homeostasis de la glucosa en los tejidos diana, así como las interacciones entre estos factores.

Logros anteriores

El Dr. Loh se ha dedicado a estudios de genética psiquiátrica desde 1993. Estos estudios enfatizaron principalmente la susceptibilidad genética del alcoholismo y el abuso de drogas ilícitas. La investigación se extendió del trabajo de tesis a una colaboración internacional y todavía se está realizando utilizando diseños de control de casos y familiares.

Métodos

Reclutamiento de sujetos:

Los sujetos de investigación serán reclutados de tres sitios de colaboración: la Sucursal Songde del Hospital de la Ciudad de Taipei, el Hospital Conmemorativo Mackay y el Hospital Yu-Li. Las Juntas de Revisión Institucional de los Institutos Nacionales de Investigación en Salud, el Hospital Yu-Li y el Hospital Conmemorativo Mackay aprobaron este estudio, mientras que aún se está solicitando un permiso de la Junta de Revisión Institucional de la Rama Songde del Hospital de la Ciudad de Taipei.

Son elegibles para este estudio pacientes hospitalizados y ambulatorios con diagnóstico de esquizofrenia según los criterios del DSM-IV, tratados con antipsicóticos típicos o atípicos, hombres o mujeres, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años. Los criterios de exclusión incluyen:

1. Uso/abuso/dependencia de drogas ilegales;
2. alcoholismo;
3. el embarazo; y

4. diagnóstico clínico de diabetes tipo I o tipo II antes del inicio de la esquizofrenia o tratamiento de la esquizofrenia (a través de la revisión de expedientes).

   De acuerdo con la experiencia empírica, cada año se pueden recolectar alrededor de 150 esquizofrénicos de nuevo inicio de nuestros tres sitios de colaboración. Para los esquizofrénicos crónicos, los médicos deben ser conscientes de que los pacientes elegibles son aquellos que pueden agruparse adecuadamente en las estadísticas (p. ej., los que responden mal a los psicóticos típicos). Los sujetos elegibles serán invitados a participar en este estudio, después de la firma del consentimiento informado por escrito.

   Posibles Impedimentos: Los pacientes pueden quejarse de demasiadas mediciones bioquímicas realizadas en el período de estudio. Podemos reducir el número total de mediciones bioquímicas a 3 o 4 veces al año para todos los sujetos de investigación o para aquellos que se quejan. Perderemos algo de información, pero los datos deberían poder revelar la tendencia de los cambios bioquímicos.

   Procedimientos Clínicos y de Laboratorio

   • Evaluaciones clínicas para casos nuevos

   La información clínica de los sujetos que vienen para el tratamiento de la esquizofrenia por primera vez se recopilará utilizando las siguientes herramientas de evaluación en la versión china:

   (I) Gravedad clínica global (Impresiones clínicas globales - Gravedad) o Escala de síntomas positivos y negativos (PANNS): el médico utiliza la gravedad CGI o PANNS para registrar la gravedad de la enfermedad esquizofrénica en el momento de la evaluación. Los rangos de puntaje para CGI son de 1 (normal, nada enfermo) a 7 (entre los pacientes más extremadamente enfermos). Se elegirá una de estas escalas para acceder a las condiciones psiquiátricas de los pacientes.

   (II) Evaluación de riesgo de diabetes: La Evaluación de riesgo de diabetes (ADA, 2000) es una escala de autoinforme de 7 ítems diseñada para determinar la presencia de factores de riesgo conocidos para el desarrollo de diabetes tipo 2. A cada elemento se le asigna un valor en puntos y luego se suman los puntos para lograr una calificación de riesgo general.

   (III) Encuesta de Estilo de Vida: La Encuesta de Estilo de Vida es una escala de autoinforme diseñada específicamente para este estudio para conocer ciertos aspectos de los hábitos de salud diarios de los participantes del estudio. Se evalúan los comportamientos relacionados con el tabaquismo, el consumo de alcohol, el consumo de sustancias, la dieta, el ejercicio y los antecedentes familiares.

   Las herramientas CGI, ADA y de evaluación en la versión china fueron traducidas y validadas por el Dr. Tsuo-Hung Lan, y se han utilizado en sus estudios clínicos del síndrome X metabólico (YLH93001 y B20030902).

   ---Recopilación de datos para casos antiguos: mientras que los casos nuevos brindan la información que nos interesa, los pacientes que han sido tratados por esquizofrenia previamente y con registros bien documentados ameritan un estudio retrospectivo. Aunque las condiciones psiquiátricas y físicas pueden no consistir en todas las variables que nos interesan, sin embargo, señalan una dirección para el estudio de nuevos casos. En resumen, la información psiquiátrica y física de los casos antiguos se evalúa mediante la revisión de las historias clínicas y las variables valoradas (p. ej., la escala de calificación psiquiátrica breve [BPRS], los niveles de triglicéridos, los niveles de glucosa, etc.) y el ADN se recopilarán y utilizarán en estudios farmacogenéticos adicionales. Si es posible, las variables de necesidad que se describen a continuación se recogerán siguiendo una guía simplificada derivada del protocolo actual.

   • Evaluaciones Físicas:

   El peso, la altura, la circunferencia de la cadera y la cintura y la presión arterial se recogerán mediante métodos estándar.

   ---Bioquímica: Se miden los siguientes valores bioquímicos en ayunas cada dos meses, por 6 tiempos: glucosa, insulina, leptina, panel de lípidos (colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos) y glicohemoglobina (HBA1C o A1C) .

   Con fines exploratorios, los datos serán tratados y examinados de dos formas. En primer lugar, adoptamos las pautas de diagnóstico sugeridas por el Comité de Expertos en Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus y la Asociación Estadounidense de Diabetes,5 para definir y clasificar el estado del metabolismo de la glucosa de los sujetos. Sin embargo, debido a que estos criterios cambian de vez en cuando y porque estamos interesados ​​en ver cómo estos valores bioquímicos pueden formar un nuevo índice, se ha planeado una segunda opción para manipular todas estas variables.

   Usamos la medición de HbA1C como un índice adicional para la diabetes. El Comité de Expertos en Diagnóstico y Clasificación de la Diabetes Mellitus no incluyó la HbA1C como uno de los criterios de la diabetes debido a las dificultades para estandarizar los rangos de referencia de dicha medición en todos los laboratorios. Esto es mucho menos preocupante en este estudio, ya que todos los procedimientos se realizarán en el mismo laboratorio y los resultados se utilizarán con fines de investigación en lugar de clínicos. La adición de la HbA1C nos brinda información sobre los niveles glucémicos en una escala de tiempo de semanas, mientras que la glucosa plasmática varía mucho en un día determinado y de un día a otro. Por lo tanto, una HbA1C elevada indica un estado crónico de hiperglucemia, mientras que la hiperglucemia medida por la FPG o la PG de 2 horas puede ser transitoria.

   • Farmacogenética:

   Las sugerencias actuales incluyen genes candidatos involucrados en la secreción de insulina de las células beta pancreáticas (p. ej., HNF-1a, HNF-4a), acción de la insulina (p. ej., calpaína 10, TNFα), funciones de serotonina/dopamina (p. ej., 5-HT2A, 2C, D2, COMT) y las vías farmacocinéticas (p. ej., CYP1A2, CYP2D6). Los SNP con una frecuencia de población de 0,1~0,15 se considerarán prioritarios.

   ---Análisis de datos: datos clínicos: el resultado principal es el diagnóstico de diabetes basado en los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes. Se evaluarán como factores de riesgo para el desarrollo de diabetes las estimaciones de la secreción de insulina (índice glucosa/insulina en ayunas) y la sensibilidad a la insulina, así como las variables demográficas y la evidencia de sobrepeso/obesidad.

   Datos farmacogenéticos: el enfoque del análisis será un estudio de asociación de casos y controles: los SNP dentro de un gen se combinarán para formar haplotipos para proporcionar genotipos más informativos. Primero se realizarán estudios de asociación de haplotipos, comparando el grupo de diabéticos con el de no diabéticos. También se realizará el modelado de las contribuciones de múltiples genes. Cuando se identifiquen los SNP asociados con la diabetes inducida por antipsicóticos, sus efectos interactivos se analizarán mediante regresión logística múltiple.

   ---Consideraciones sobre el tamaño y el poder de la muestra: según los datos actuales disponibles de CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) realizado en los EE. UU., se pronostica una tasa de incidencia de diabetes del 9,5 % en esquizofrénicos tratados con antipsicóticos atípicos. Además, Hagg informó una tasa de incidencia del 12 % de diabetes tipo II confirmada entre los pacientes tratados con clozapina en su estudio transversal.4 Usamos la Calculadora de Poder Genético6 para estimar el tamaño de muestra necesario. Definimos una potencia de 0,8, tasa de error tipo I de 0,05, con parámetros aceptables simples y comunes, es decir,

(1) relación de riesgo de genotipos homocigóticos susceptibles establecida en 3, (2) relación de riesgo de genotipos heterocigóticos establecida en 1,5, (3) prevalencia de fenotipos de interés establecida en 10 %. Cuando se utilizan SNP con una frecuencia alélica de 0,15 en tales condiciones, se necesitan aproximadamente 135 casos y 270 controles para alcanzar esta potencia deseada. Como era de esperar, para obtener 135 sujetos con diabetes inducida por antipsicóticos atípicos, necesitamos examinar alrededor de 1350 nuevos pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos. Tal expectativa implica que el estudio farmacogenético de la diabetes inducida por antipsicóticos atípicos no es factible, sin embargo, en realidad, la prevalencia de hiperglucemia (uno de los componentes del síndrome X) entre los pacientes tratados con antipsicóticos puede ser superior al 10% en un Población china Han. Además, el genotipo susceptible puede tener una relación de riesgo más alta. Por lo tanto, las estimaciones de poder posteriores pueden dar un poder aún mayor que la estimación conservadora, incluso con un tamaño de muestra más pequeño. Además, nuestras muestras se fusionarán con muestras de otros centros médicos. Por lo tanto, la tarea de examinar 1350 pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos es factible.

---Una muestra para estudios farmacogenéticos preliminares: planeamos examinar una colección de ADN en la que 292 muestras eran del Hospital Psiquiátrico Tao-Yuan y 393 muestras eran del hospital Yu-Li. Las muestras se evaluaron con los mismos procedimientos clínicos y medidas físicas descritas anteriormente. Sin embargo, la leptina no se midió y la HbA1C solo se evaluó una vez. Además, el resto de las bioquímicas solo se midieron dos veces en el primer mes y en el sexto mes. Sin embargo, vale la pena explorar esta colección de muestras en un estudio preliminar.

Resultados esperados y discusiones

Años 1 y 2: recopilar información clínica, datos bioquímicos y muestras de ADN, realizar análisis estadísticos preliminares y examinar las muestras 292 y 393 del Hospital Psiquiátrico Tao-Yuan y el hospital Yu-Li, respectivamente. Años 3, 4 y 5: Forme un índice compuesto a partir del análisis estadístico preliminar, continúe recolectando ADN y realice estudios farmacogenéticos usando las muestras de ADN recolectadas en este estudio.

Una mejor comprensión de la naturaleza y las correlaciones de las complicaciones diabéticas es crucial en los esfuerzos continuos del campo para mejorar la atención y el bienestar de los pacientes esquizofrénicos. Además, la diabetes y el síndrome X asociados con antipsicóticos y/o esquizofrenia también pueden representar una oportunidad única para comprender la patogenia y el tratamiento de la diabetes en general. También podría ser potencialmente un modelo particularmente efectivo para estudiar las interacciones gen-ambiente que son cruciales para comprender las enfermedades humanas más comunes. En última instancia, nuestro objetivo es desarrollar pruebas genéticas para predecir respuestas terapéuticas. Como tal, desde la perspectiva de una economía nacional de la salud, este estudio puede demostrar que la medicina personalizada ahorra dinero.

Este estudio brinda una oportunidad para que los investigadores se capaciten para ampliar las habilidades estadísticas en la estimación del papel putativo de los genes en las respuestas terapéuticas. Además, se obtendrá una comprensión de la HbA1C, una prueba diagnóstica de laboratorio interesante pero discutible para la diabetes.

Referencias

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2. Henderson DC, Cagliero E, Gray C et al. Clozapina, diabetes mellitus, aumento de peso y anomalías lipídicas: un estudio naturalista de cinco años. Am. J. Psychiatry 2000; 157: 975-981.
3. Timar, O., Sestier, F. y Levy, E. (2000). Síndrome metabólico X: una revisión. Revista Canadiense de Cardiología, 16:779-789.
4. Hagg S, Joelsson L, Mjorndal T, Spigset O, Oja G, Dahlqvist R. Prevalencia de diabetes y alteración de la tolerancia a la glucosa en pacientes tratados con clozapina en comparación con pacientes tratados con medicamentos neurolépticos de depósito convencionales. J. Clin. Psychiatry 1998; 59: 294-299.
5. Genuth S, Alberti KG, Bennett P et al. Informe de seguimiento del diagnóstico de diabetes mellitus. Cuidado de la Diabetes 2003; 26: 3160-3167.
6. Purcell S, Cherny SS, Sham PC. Calculadora de poder genético: diseño de estudios de mapeo genético de ligamiento y asociación de caracteres complejos. Bioinformática. 2003; 19: 149-150.