Farmakogenetisk profilering av antipsykotika-indusert X-syndrom og diabetes (PAXD)

Spesifikke mål

Selv om våre opprinnelige interesser var kondensert i atypiske legemidler, leder det faktum at noen sykehus fraråder bruk av atypiske antipsykotika for nyoppstått schizofreni av politiske årsaker oss til en studiedesign som ser på begge typer terapi. Tilfeldigvis kan et slikt design gi noen hint til de uløste forskningsproblemene nevnt ovenfor. Den foreslåtte studien vil bygge bro over disse viktige informasjonshullene, og gi data som bidrar til en bedre forståelse av risikoen og behandlingen av diabetes forbundet med bruk av begge typer antipsykotika. Som noen forskere på dette feltet har beskrevet de diabetikerelaterte tilstandene i et bredere begrep kalt "metabolsk X-syndrom", en risikabel tilstand som fører til hjerte- og karsykdommer og diabetes, med insulinresistens som hovedresultatet, assosiert med to av følgende tilstander: truncal fedme (avsatt i thorax og abdomen, i stedet for hofter og lår), høye triglyserider, høyt LDL-kolesterol eller hypertensjon,3 utvider vi derfor vår studie til både diabetes og metabolsk X-syndrom som en fenotype for videre genetiske studier.

Dette forslaget tar sikte på å studere:

1. prevalensen av diabetes/metabolsk X-syndrom assosiert med bruk av antipsykotika i taiwanske han-kinesiske populasjoner;
2. klinisk og sosiodemografisk korrelasjon av diabetes/metabolsk X-syndrom assosiert med bruk av antipsykotika; og
3. den antatte rollen til gener i utviklingen av behandlingsoppstått diabetes/metabolsk X-syndrom sekundært til administrering av antipsykotika.

Bakgrunn

Schizofreni, som rammer omtrent 1 % av enhver befolkning over hele verden, representerer en viktig årsak til sykelighet og dysfunksjon for de rammede og deres kjære, samt en betydelig belastning for helsevesenet og samfunnet generelt. Selv om antipsykotika ofte er bemerkelsesverdig effektive for å lindre schizofrene symptomer og for å forbedre sosial funksjon, er bruken ofte begrenset av deres tilbøyelighet til å forårsake alvorlige bivirkninger som ytterligere kan kompromittere pasientenes helsetilstand. En slik bivirkning er diabetes. Forskningspublikasjoner fra 1919, lenge før bruken av psykotrope medisiner, hadde vist at schizofreni kunne disponere individer for diabetes.1 Etter introduksjonen av klorpromazin, det første antipsykotiske middelet i moderne tid, ble det rapportert om et stort antall kasusrapporter om antipsykotika-indusert diabetes. Denne komplikasjonen virker mer alvorlig i den nye typen antipsykotika, som generelt betraktes som et atypisk antipsykotikum på grunn av mangelen på ekstrapyramidale reaksjoner sett hos schizofrene behandlet med antipsykotika som er oppdaget tidligere. Flere retrospektive studier basert på helsetjenester hevder databaser, antydet sterkt at psykiatriske pasienter eksponert for atypiske antipsykotika kan ha en høyere risiko for å utvikle diabetes. I tillegg ser pasienter som behandles med disse medisinene også ut til å ha en høyere risiko for å utvikle ketoacidose. Risikofaktorer inkluderte etnisitet (afroamerikanere, asiater, latinamerikanere og indianere), familiehistorie med diabetes og overvekt eller fedme. Sammenhengen mellom disse atypiske antipsykotika og utbruddet av diabetes blir ytterligere styrket av observasjoner av:

1. tidssekvensen mellom oppstart av antipsykotisk behandling og utbruddet av diabetes;
2. remisjon etter seponering av medisiner; og
3. gjenoppkomst av diabetes etter gjeninnføring av atypiske antipsykotika.

Sammen indikerer disse dataene at behandlingsoppstått diabetes, sammen med andre metabolske forstyrrelser (f.eks. dyslipidemi og fedme), representerer et alvorlig problem ved bruk av atypiske antipsykotika. Til tross for dette forblir mange spørsmål av avgjørende klinisk og teoretisk interesse uavklart. Store aktuelle debatter og uløste forskningsspørsmål inkluderer:

(1) schizofreni i seg selv, versus bruk av antipsykotika, for å utløse diabetes; (2) om det er forskjeller mellom "typiske" og "atypiske" i en slik effekt; (3) om det er forskjeller mellom forskjellige "atypiske"; (4) om, og i hvilken grad, behandlingsoppstått diabetes kan være assosiert med, eller uavhengig av, vektøkning, som også ofte er assosiert med bruk av antipsykotika; og (5) genetiske og miljømessige risikoer i forbindelse med behandling av diabetes.

Denne applikasjonen tar sikte på å adressere noen av disse viktige problemene, samt å etablere en plattform for fremtidige studier som kan være mer omfattende og dyptgående.

I motsetning til mengden av kasusrapporter og rapporter basert på sekundære dataanalyser, er det mangel på informasjon som stammer fra studier som kan være mer nyttige for å gi definitive svar på noen av disse spørsmålene. Vår gjennomgang av den eksisterende litteraturen førte til to studier som er verdt å merke seg i denne forbindelse:

1. En femårig longitudinell studie utført av Henderson et al i Boston, som rapporterte at pasienter behandlet med klozapin opplevde betydelig vektøkning og lipidavvik og ser ut til å ha økt risiko for å utvikle diabetes.2 Totalt utviklet 36,6 % (30/82) av pasientene nydiagnostisert diabetes i løpet av 5-årsperioden.
2. I en omfattende tverrsnittsstudie utført i Nord-Sverige, var prevalensen av diabetes hos pasienter som fikk klozapin omtrent 12 % mot 6 % hos kontrollene.3 Det er verdt å merke seg at begge studiene kun fokuserte på klozapin, og ingen av dem gir spesifikt informasjon om populasjoner med orientalsk eller asiatisk bakgrunn.

Fedme og overvekt er kjente risikofaktorer for insulinresistens, som til slutt kan føre til utvikling av type 2 diabetes. Siden de fleste atypiske (så vel som schizofreni i seg selv) sannsynligvis vil indusere betydelig vektøkning, er det rimelig å spekulere i at diabetes assosiert med atypiske kan være sekundært til vektendringer. En rekke årsaker tyder imidlertid på at faktorer i tillegg til/eller annet enn vektøkning også kan være viktige:

(1) diabetes forekommer også hos pasienter som ikke går opp i vekt;2 (2) i mange tilfeller skjedde bedring i diabetes innen 2 uker, for raskt til at dette er en effekt av en reversering i vektendringer; og (3) den relativt høye forekomsten av ketoacidose, så vel som hurtigheten av utvinningen etter seponering av behandlingen, antyder at de antatte diabetogene effektene av de atypiske kan være sekundære til inhiberingen av insulinsekresjon, snarere enn insulinresistens. Svært lite er kjent om mekanismene til typiske antipsykotika ved fedme og overvekt, men det bør være noen delte veier i begge typer antipsykotika, og spesifikke veier som kun brukes av typiske eller atypiske.

Den mulige rollen til insulinsekresjon i å formidle atypiske diabetogene effekter støttes videre av overfloden av serotoninreseptorer i betaceller i bukspyttkjertelen. I tillegg til mekanismene som involverer produksjonen og funksjonen av insulin, kan faktorer som påvirker farmakokinetikken og farmakodynamikken til atypiske legemidler også avgjøre om individer og/eller populasjoner vil ha større eller mindre sannsynlighet for å utvikle diabetes, samt alvorlighetsgraden av en slik utilsiktet effekt.

Ved å sette disse betraktningene sammen foreslår vi en multifaktoriell arbeidsmodell som, samtidig som den understreker den sentrale rollen til funksjonen til betacellene i bukspyttkjertelen, også vil inkludere faktorer som medierer insulinresistens, så vel som de som kontrollerer metabolismen til de atypiske, og deres effekter på sentralnervesystemet. En slik modell vurderer samtidig genetiske og andre faktorer som kan bestemme effekten av de atypiske og faktorer som endrer glukosehomeostase i målvev, så vel som interaksjonene mellom disse faktorene.

Tidligere prestasjoner

Dr. Loh har vært engasjert i studier av psykiatrisk genetikk siden 1993. Disse studiene la hovedsakelig vekt på den genetiske mottakelighet for alkoholisme og ulovlig narkotikamisbruk. Forskningen strakte seg fra oppgavearbeid til et internasjonalt samarbeid og utføres fortsatt ved bruk av både familie- og sakskontrolldesign.

Metoder

Fagrekrutteringer:

Forskningspersoner vil bli rekruttert fra tre samarbeidssteder: Taipei City Hospital Songde Branch, Mackay Memorial Hospital og Yu-Li Hospital. De institusjonelle vurderingsstyrene til National Health Research Institutes, Yu-Li Hospital og Mackay Memorial Hospital har godkjent denne studien, mens en tillatelse fra Institutional Review Board ved Songde Branch i Taipei City Hospital fortsatt brukes.

Innlagte og polikliniske pasienter diagnostisert med schizofreni i henhold til DSM-IV-kriterier, behandlet enten med typiske eller atypiske antipsykotika, enten menn eller kvinner, i alderen 18 til 65 år, er kvalifisert for denne studien. Ekskluderingskriterier inkluderer:

1. Ulovlig narkotikabruk/misbruk/avhengighet;
2. alkoholisme;
3. svangerskap; og

4. klinisk diagnose av type I eller type II diabetes før utbruddet av schizofreni eller behandling av schizofreni (via kartgjennomgang).

   I følge empirisk erfaring kan rundt 150 nyoppståtte schizofrene samles inn hvert år fra våre tre samarbeidssteder. For kroniske schizofrene må klinikere være klar over at de kvalifiserte pasientene er de som kan grupperes på passende måte i statistikk (f.eks. dårlig responderer på typiske psykotiske). Kvalifiserte personer vil bli invitert til å delta i denne studien, etter signering av skriftlig informert samtykke.

   Mulige hindringer: Pasientene kan klage over for mange biokjemiske målinger utført i studieperioden. Vi kan redusere det totale antallet biokjemiske målinger til 3~4 ganger i året for alle forskningsobjekter eller for de som klager. Vi vil miste noe informasjon, men dataene skal kunne avsløre trenden med biokjemiske endringer.

   Kliniske og laboratorieprosedyrer

   • Kliniske vurderinger for nye tilfeller

   Klinisk informasjon om forsøkspersoner som kommer for behandling av schizofreni for første gang vil bli samlet inn ved å bruke følgende vurderingsverktøy i den kinesiske versjonen:

   (I) Clinical Global Severity (Clinical Global Impressions - Severity) eller Positive and Negative Symptom Scale (PANNS): CGI Severity eller PANNS brukes av klinikeren til å registrere alvorlighetsgraden av schizofren sykdom ved vurderingstidspunktet. Poengsummene for CGI er fra 1 (normal, ikke i det hele tatt syk) til 7 (blant de mest ekstremt syke pasientene). En av disse skalaene vil bli valgt for å få tilgang til de psykiatriske tilstandene til pasientene.

   (II) Diabetesrisikovurdering: Diabetesrisikovurderingen (ADA, 2000) er en 7-elements egenrapporteringsskala designet for å bestemme tilstedeværelsen av kjente risikofaktorer for utvikling av type 2-diabetes. Hvert element tildeles en poengverdi og poeng summeres deretter for å oppnå en samlet risikovurdering.

   (III) Livsstilsundersøkelse: Livsstilsundersøkelsen er en selvrapporteringsskala spesielt utviklet for denne studien for å fastslå visse aspekter av daglige helsevaner til studiedeltakerne. Atferd relatert til røyking, alkoholbruk, rusmiddelbruk, kosthold, trening og familiehistorie blir evaluert.

   CGI, ADA og vurderingsverktøy i den kinesiske versjonen ble oversatt og validert av Dr. Tsuo-Hung Lan, og har blitt brukt i hans kliniske studier av metabolsk X-syndrom (YLH93001 og B20030902).

   ---Datainnsamling for gamle tilfeller: Mens nye tilfeller gir informasjonen vi er interessert i, krever pasienter som har blitt behandlet for schizofreni tidligere og med veldokumenterte journaler en retrospektiv studie. Selv om de psykiatriske og fysiske tilstandene kanskje ikke består av alle variablene vi er interessert i, peker de likevel ut en retning for studiet av nye tilfeller. Kort fortalt blir psykiatrisk og fysisk informasjon om gamle tilfeller vurdert ved kartgjennomgang og verdsatte variabler (f.eks. Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS], triglyseridnivåer, glukosenivåer osv.) og DNA vil bli samlet inn og brukt i videre farmakogenetiske studier. Hvis mulig, vil nødvendighetsvariablene beskrevet nedenfor samles inn ved å følge en forenklet retningslinje utledet fra gjeldende protokoll.

   • Fysiske vurderinger:

   Vekt, høyde, hofte- og midjeomkrets og blodtrykk vil bli samlet inn etter standardmetoder.

   ---Biokjemi: Følgende biokjemiske verdier måles i fastende tilstand annenhver måned, i 6 ganger: glukose, insulin, leptin, lipidpanel (totalkolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider) og glykohemoglobin (HBA1C eller A1C) .

   For utforskende formål vil dataene bli behandlet og undersøkt på to måter. Først vedtar vi diagnostiske retningslinjer foreslått av The Expert Committee on The Diagnosis And Classification Of Diabetes Mellitus, og The American Diabetes Association,5 for å definere og klassifisere individers glukosemetabolismestatus. Men fordi disse kriteriene endres fra tid til annen og fordi vi er interessert i å se hvordan disse biokjemiske verdiene kan danne en ny indeks, har det blitt planlagt et annet alternativ for å manipulere alle disse variablene.

   Vi bruker målingen av HbA1C som en tilleggsindeks for diabetes. Ekspertkomiteen for diagnose og klassifisering av diabetes mellitus inkluderte ikke HbA1C som et av kriteriene for diabetes på grunn av vanskeligheter med å standardisere referanseområder for en slik måling på tvers av laboratorier. Dette er mye mindre en bekymring i denne studien siden alle prosedyrer vil bli utført i samme laboratorium, og resultatene brukes til forskning i stedet for kliniske formål. Tilsetningen av HbA1C gir oss informasjon om glykemiske nivåer i en tidsskala på uker, mens plasmaglukose varierer sterkt innen en gitt dag og fra dag til dag. En forhøyet HbA1C indikerer således en kronisk tilstand av hyperglykemi mens hyperglykemi målt med FPG eller 2-timers PG kan være forbigående.

   • Farmakogenetikk:

   Gjeldende forslag inkluderer kandidatgener involvert i bukspyttkjertelens beta-celle insulinsekresjon (f.eks. HNF-1a, HNF-4a), insulinvirkning (f.eks. calpain 10, TNFα), serotonin/dopaminfunksjoner (f.eks. 5-HT2A, 2C, D2, COMT) og farmakokinetiske (f.eks. CYP1A2, CYP2D6,) veier. SNP-er med en populasjonsfrekvens på 0,1~0,15 vil bli prioritert.

   ---Dataanalyse: Kliniske data: Det primære resultatet er diagnosen diabetes basert på American Diabetes Association-kriterier. Estimater av insulinsekresjon (fastende glukose/insulinforhold) og insulinfølsomhet samt demografiske variabler og bevis på overvekt/fedme vil bli evaluert som risikofaktorer for utvikling av diabetes.

   Farmakogenetiske data: Tilnærmingen til analyse vil være en case-control assosiasjonsstudie: SNP-er i et gen vil bli kombinert for å danne haplotyper for å gi mer informative genotyper. Assosiasjonsstudier av haplotyper vil bli gjort først, og sammenligne diabetikere med ikke-diabetikere. Modellering av bidrag fra flere gener vil også bli utført. Når SNP-er assosiert med antipsykotika-indusert diabetes blir identifisert, vil deres interaktive effekter bli analysert ved multippel logistisk regresjon.

   ---Prøvestørrelse og kraftbetraktninger: Basert på gjeldende tilgjengelige data fra CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) utført i USA, er en 9,5 % forekomst av diabetes hos schizofrene behandlet med atypiske antipsykotika forutsagt. I tillegg rapporterte Hagg en 12 % forekomst av bekreftet type II diabetes blant pasienter behandlet med klozapin i tverrsnittsstudien deres.4 Vi brukte Genetic Power Calculator6 for å estimere prøvestørrelsen som trengs. Vi definerte en potens på 0,8, type I feilrate på 0,05, med enkle og vanlige akseptable parametere, dvs.

(1) risikoforhold for følsomme homozygote genotyper satt til 3, (2) risikoforhold for heterozygote genotyper satt til 1,5, (3) prevalens av fenotyper av interesse satt til 10 %. Når SNP-er med allelfrekvens på 0,15 brukes under slike forhold, trengs omtrent 135 tilfeller og 270 kontroller for å nå denne ønskede kraften. For å oppnå 135 personer med atypisk antipsykotika-indusert diabetes, må vi forventes å undersøke rundt 1350 nye schizofrene pasienter behandlet med antipsykotika. En slik forventning innebærer at den farmakogenetiske studien av atypisk antipsykotika-indusert diabetes ikke er gjennomførbar, men i realiteten kan forekomsten av hyperglykemi (en av komponentene i X-syndrom) blant pasienter behandlet med antipsykotika være høyere enn 10 % i en Han-kinesisk befolkning. I tillegg kan den følsomme genotypen ha et høyere risikoforhold. Dermed kan posteriore kraftestimeringer gi enda høyere kraft enn den konservative estimeringen selv ved en mindre prøvestørrelse. Dessuten vil våre prøver smelte sammen fra prøver fra andre medisinske sentre. Dermed er oppgaven med å undersøke 1350 schizofrene pasienter behandlet med antipsykotika gjennomførbar.

--- En prøve for foreløpige farmakogenetiske studier: Vi planlegger å undersøke en samling av DNA der 292 prøver var fra Tao-Yuan psykiatriske sykehus og 393 prøver var fra Yu-Li sykehus. Prøvene ble evaluert med samme kliniske prosedyrer og fysiske målinger beskrevet ovenfor. Leptin ble imidlertid ikke målt og HbA1C ble kun evaluert én gang. Videre ble resten av biokjemiene kun målt to ganger ved 1. måned og 6. måned. Likevel er denne prøvesamlingen verdt å utforske i en forstudie.

Forventede resultater og diskusjoner

År 1 og 2: Samle inn klinisk informasjon, biokjemiske data og DNA-prøver, utfør foreløpig statistisk analyse og undersøk de 292 og 393 prøvene fra henholdsvis Tao-Yuan psykiatriske sykehus og Yu-Li sykehus. År 3, 4 og 5: Lag sammensatt indeks fra foreløpig statistisk analyse, fortsett å samle inn DNA og utfør farmakogenetiske studier ved å bruke DNA-prøvene samlet inn i denne studien.

En bedre forståelse av arten og korrelatene til diabetiske komplikasjoner er avgjørende i feltets pågående innsats for å forbedre omsorgen og velferden til schizofrene pasienter. I tillegg kan diabetes og X-syndrom assosiert med antipsykotika og/eller schizofreni også representere en unik mulighet for å forstå patogenesen og behandlingen av diabetes generelt. Det kan også potensielt være en spesielt effektiv modell for å studere gen-miljø-interaksjoner som er avgjørende for å forstå de fleste vanlige menneskelige sykdommer. Til syvende og sist er målet vårt å utvikle genetiske tester for å forutsi terapeutiske responser. Som sådan, sett fra en nasjonal helseøkonomi, kan denne studien bevise at personlig medisin sparer penger.

Denne studien gir en mulighet for forskerne til å bli opplært til å utvide statistiske ferdigheter i å estimere den antatte rollen til gener i terapeutiske responser. I tillegg vil man få en forståelse av HbA1C, en interessant, men diskutabel laboratoriediagnostisk test for diabetes.

Referanser

1. Kohen D. Diabetes mellitus og schizofreni: historisk perspektiv. Br.J.Psychiatry Suppl 2004; 47: S64-S66.
2. Henderson DC, Cagliero E, Gray C et al. Clozapin, diabetes mellitus, vektøkning og lipidavvik: En femårig naturalistisk studie. Am.J.Psychiatry 2000; 157: 975-981.
3. Timar, O., Sestier, F. og Levy, E. (2000). Metabolsk syndrom X: En gjennomgang. Canadian Journal of Cardiology, 16:779-789.
4. Hagg S, Joelsson L, Mjorndal T, Spigset O, Oja G, Dahlqvist R. Prevalens av diabetes og nedsatt glukosetoleranse hos pasienter behandlet med klozapin sammenlignet med pasienter behandlet med konvensjonelle depotneuroleptika. J.Clin.Psychiatry 1998; 59: 294-299.
5. Genuth S, Alberti KG, Bennett P et al. Oppfølgingsrapport om diagnosen diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 3160-3167.
6. Purcell S, Cherny SS, Sham PC. Genetisk kraftkalkulator: design av koblings- og assosiasjonsgenetiske kartleggingsstudier av komplekse egenskaper. Bioinformatikk. 2003; 19:149-150.