3týdenní studie eskalace dávky proteinu souvisejícího s parathormonem (PTHrP) u žen po menopauze

Parathyroid Hormone-related Protein (1-36) neboli PTHrP je neuroendokrinní peptid, který sdílí významnou homologii s jediným aktuálně schváleným anabolickým činidlem FDA pro léčbu osteoporózy: parathormonem (1-34) neboli PTH. Ukázalo se, že PTH, pokud je podáván samostatně, zvyšuje kostní hmotu bederní páteře o 12-15 % během 2-3 let.

Předchozí studie naznačují, že PTHrP může mít čistě anabolický účinek na kost. Postmenopauzální ženy užívající estrogen s osteoporózou, které dostávaly denně subkutánní PTHrP po dobu 3 měsíců, vykazovaly 4,7% zvýšení kostní minerální denzity ve srovnání s těmi, které užívaly placebo. Nevyskytly se žádné vedlejší účinky spojené s PTHrP, přestože podávané dávky byly 20krát vyšší než obvyklé dávky PTH. V jiné studii dostali mladí zdraví dobrovolníci jednu jednorázovou subkutánní dávku PTHrP v množství až 2 mg bez jakýchkoli toxicit omezujících dávku.

Tato studie bude přímo porovnávat účinek placeba a eskalujících dávek PTHrP podávaných subkutánně ženám po menopauze po dobu tří týdnů. Každý subjekt bude mít poslední den čtyři ambulantní návštěvy a jednu hospitalizovanou 24hodinovou návštěvu. 20 žen ve fázi I bude dostávat buď placebo, nebo 500 mikrogramů/den PTHrP. Jako nejnižší dávka byla vybrána dávka 500 mikrogramů/den, protože je podobná dávce použité v naší předchozí 3měsíční placebem kontrolované studii. Ve fázi II se budou dávky PTHrP zvyšovat v přírůstcích přibližně o 30 % pro každou následující skupinu, tj. 750, 1000, 1250 a 1500 mikrogramů. Poté, co první skupina 10 úspěšně přijímá 500 mikrogramů/den po dobu 21 dnů, budou skupinám tří subjektů podávány zvýšené dávky, dokud se neobjeví známky toxicity omezující dávku (DLT) nebo dokud se nedosáhne maximální dávky 1 500 mikrogramů. Toxicita limitující dávku je specifikována v protokolu a zahrnuje buď jedno hlavní kritérium: hypotenze, ortostatická hypotenze, tachykardie, hypertenze, hyperkalcémie nebo hypofosfatemie; nebo dvě menší kritéria: návaly horka, nevolnost/zvracení, břišní nebo svalové křeče, závratě/točení hlavy, bušení srdce nebo jakýkoli jiný nepříjemný subjektivní symptom.

Pokud určitá dávka PTHrP způsobí toxicitu omezující dávku, bude bezprostředně předcházející nižší dávka definována jako maximální bezpečně tolerovaná dávka. Jakmile je stanovena maximální bezpečně tolerovaná dávka, bude podána celkem deseti zdravým subjektům, aby se zajistilo, že je bezpečná a dobře tolerovaná.

Metody studie zahrnují ambulantní návštěvy 1., 5., 10., 15. den a návštěvu hospitalizovaného pacienta 21. den za účelem odběru do laboratoře a vyšetření pacienta. Laboratoře bezpečnosti krve a moči se skládají ze sérového ionizovaného vápníku, celkového vápníku, kreatininu, fosforu a albuminu. Laboratoře účinnosti se skládají z měření moči a krve 25-hydroxy vitaminu D, 1,25 vitaminu D, PTH, osteokalcinu, kostní specifické alkalické fosfatázy, prokolagenového peptidu-1, C-telopeptidu (CTx), N-telopeptidu (NTx), inzulínu -podobné růstové faktory (IgF) a deoxypyridinolin bez séra (DPD).

Subjektová populace zahrnuje až 48 zdravých 50-75letých postmenopauzálních žen, které jsou kavkazské, asijské a hispánské národnosti. Afroameričané jsou ze studie vyloučeni, protože je dobře zdokumentováno, že Afroameričané mají jasné kvantitativní rozdíly v hustotě kostí a citlivosti na parathormon. Během této studie se neprovádějí žádná kostní denzitometrie.