3-ugers parathyroid hormon-relateret protein (PTHrP) dosiseskaleringsundersøgelse hos postmenopausale kvinder

Parathyreoideahormonrelateret protein (1-36) eller PTHrP er et neuroendokrint peptid, som deler signifikant homologi med det eneste i øjeblikket godkendte anabolske middel til behandling af osteoporose: parathyroidhormon (1-34) eller PTH. PTH, når det gives alene, har vist sig at øge lændehvirvelsøjlens knoglemasse med 12-15% over en 2-3 års periode.

Tidligere undersøgelser indikerer, at PTHrP kan have en ren anabolsk effekt på knogler. Postmenopausale kvinder, der tog østrogen med osteoporose, og som fik dagligt subkutan PTHrP i 3 måneder, udviste en stigning på 4,7 % i knoglemineraltæthed sammenlignet med dem, der fik placebo. Der var ingen bivirkninger forbundet med PTHrP, på trods af at de givne doser var 20 gange de sædvanlige doser af PTH. I en anden undersøgelse modtog unge raske frivillige en enkelt, engangs subkutan dosis af PTHrP i mængder op til 2 mg uden nogen dosisbegrænsende toksicitet.

Denne undersøgelse vil direkte sammenligne effekten af ​​placebo og eskalerende doser af PTHrP givet subkutant til postmenopausale kvinder i tre uger. Hvert forsøgsperson vil have fire ambulante besøg og et døgnbesøg på den sidste dag. 20 kvinder i fase I vil modtage enten placebo eller 500 mikrogram/dag PTHrP. 500 mikrogram/dag blev valgt som den laveste dosis, fordi den svarer til den dosis, der blev brugt i vores tidligere 3 måneders placebokontrollerede undersøgelse. I fase II vil doserne af PTHrP blive øget i trin på ca. 30 % for hver efterfølgende gruppe, dvs. 750, 1000, 1250 og 1500 mikrogram. Efter at den første gruppe på 10 med succes har modtaget 500 mikrogram/dag i 21 dage, vil øgede doser blive givet til grupper på tre forsøgspersoner, indtil der opstår tegn på dosisbegrænsende toksicitet (DLT), eller en maksimal dosis på 1.500 mikrogram er nået. Dosisbegrænsende toksiciteter er specificeret i protokollen og omfatter enten ét hovedkriterie: hypotension, ortostatisk hypotension, takykardi, hypertension, hypercalcæmi eller hypofosfatæmi; eller to mindre kriterier: rødmen, kvalme/opkastning, mave- eller muskelkramper, svimmelhed/himmelhed, hjertebanken eller ethvert andet ubehageligt subjektivt symptom.

Hvis en bestemt dosis af PTHrP forårsager en dosisbegrænsende toksicitet, vil den umiddelbart forudgående lavere dosis blive defineret som den maksimalt sikkert tolererede dosis. Når den maksimalt sikkert tolererede dosis er bestemt, vil den blive givet til i alt ti raske forsøgspersoner for at sikre, at den er sikker og veltolereret.

Undersøgelsesmetoder omfatter ambulante besøg på dag 1, 5, 10, 15 og et døgnbesøg på dag 21 til laboratorieindsamling og patientundersøgelse. Blod- og urinsikkerhedslaboratorier består af serumioniseret calcium, total calcium, kreatinin, phosphor og albumin. Effektlaboratorier består af urin- og blodmålinger af 25-hydroxy D-vitamin, 1,25 D-vitamin, PTH, osteocalcin, knoglespecifik alkalisk fosfatase, procollagen peptid-1, C-telopeptid (CTx), N-telopeptid (NTx), Insulin -lignende vækstfaktorer (IgF) og serumfrit deoxypyridinolin (DPD).

Forsøgspopulationen omfatter op til 48 raske 50-75-årige postmenopausale kvinder, som er kaukasiske, asiatiske og latinamerikanske. Afroamerikanere er udelukket fra undersøgelsen, da det er veldokumenteret, at afroamerikanere har klare kvantitative forskelle i knogletæthed og følsomhed over for parathyreoideahormon. Der udføres ingen knogledensitometriscanninger under denne undersøgelse.