Estudo de escalonamento de dose de proteína relacionada ao hormônio paratireóideo (PTHrP) de 3 semanas em mulheres na pós-menopausa

A proteína relacionada ao hormônio da paratireóide (1-36) ou PTHrP é um peptídeo neuroendócrino que compartilha homologia significativa com o único agente anabólico atualmente aprovado pela FDA para o tratamento da osteoporose: hormônio da paratireóide (1-34) ou PTH. O PTH, quando administrado isoladamente, demonstrou aumentar a massa óssea da coluna lombar em 12-15% durante um período de 2-3 anos.

Estudos anteriores indicam que o PTHrP pode ter um efeito anabólico puro no osso. Mulheres na pós-menopausa tomando estrogênio com osteoporose que receberam PTHrP subcutâneo diariamente por 3 meses exibiram um aumento de 4,7% na densidade mineral óssea em comparação com aquelas que tomaram placebo. Não houve efeitos colaterais associados ao PTHrP, apesar do fato de que as doses administradas foram 20 vezes as doses usuais de PTH. Em outro estudo, jovens voluntários saudáveis ​​receberam uma única dose subcutânea única de PTHrP em quantidades de até 2 mg sem nenhuma toxicidade limitante da dose.

Este estudo irá comparar diretamente o efeito do placebo e doses crescentes de PTHrP administradas por via subcutânea a mulheres na pós-menopausa por três semanas. Cada sujeito terá quatro consultas ambulatoriais e uma consulta de internação de 24 horas no último dia. 20 mulheres na fase I receberão placebo ou 500 microgramas/dia de PTHrP. 500 microgramas/dia foi selecionado como a dose mais baixa porque é semelhante à dose usada em nosso estudo anterior de 3 meses controlado por placebo. Na Fase II, as doses de PTHrP serão aumentadas em incrementos de aproximadamente 30% para cada grupo sucessivo, ou seja, 750, 1.000, 1.250 e 1.500 microgramas. Após o primeiro grupo de 10 receber com sucesso 500 microgramas/dia por 21 dias, doses aumentadas serão administradas a grupos de três indivíduos até que ocorra evidência de toxicidade limitante da dose (DLT) ou uma dose máxima de 1.500 microgramas seja atingida. As toxicidades limitantes da dose são especificadas no protocolo e compreendem um dos critérios principais: hipotensão, hipotensão ortostática, taquicardia, hipertensão, hipercalcemia ou hipofosfatemia; ou dois critérios menores: rubor, náusea/vômito, cãibras abdominais ou musculares, tontura/tontura, palpitações ou qualquer outro sintoma subjetivo desagradável.

Se uma dose específica de PTHrP causar toxicidade limitante da dose, a dose inferior imediatamente anterior será definida como a dose máxima tolerada com segurança. Uma vez determinada a dose máxima tolerada com segurança, ela será administrada a um total de dez indivíduos saudáveis ​​para garantir que seja segura e bem tolerada.

Os métodos do estudo incluem visitas ambulatoriais nos dias 1, 5, 10, 15 e uma visita internada no dia 21 para coleta de laboratório e exame do paciente. Os laboratórios de segurança de sangue e urina consistem em cálcio ionizado sérico, cálcio total, creatinina, fósforo e albumina. Os laboratórios de eficácia consistem em medições de urina e sangue de 25-hidroxivitamina D, 1,25 vitamina D, PTH, osteocalcina, fosfatase alcalina específica do osso, procolágeno peptídeo-1, C-telopeptídeo (CTx), N-telopeptídeo (NTx), insulina -like growth factors (IgF) e desoxipiridinolina livre sérica (DPD).

A população de sujeitos inclui até 48 mulheres saudáveis ​​na pós-menopausa de 50 a 75 anos de idade, caucasianas, asiáticas e hispânicas. Os afro-americanos foram excluídos do estudo, pois está bem documentado que os afro-americanos têm claras diferenças quantitativas na densidade óssea e na sensibilidade ao hormônio da paratireoide. Nenhuma varredura de densitometria óssea é feita durante este estudo.