Studio sull'escalation della dose di proteine ​​correlate all'ormone paratiroideo (PTHrP) a 3 settimane nelle donne in post-menopausa

La proteina correlata all'ormone paratiroideo (1-36) o PTHrP è un peptide neuroendocrino che condivide una significativa omologia con l'unico agente anabolizzante attualmente approvato dalla FDA per il trattamento dell'osteoporosi: l'ormone paratiroideo (1-34) o PTH. Il PTH, somministrato da solo, ha dimostrato di aumentare la massa ossea della colonna lombare del 12-15% in un periodo di 2-3 anni.

Precedenti studi indicano che il PTHrP può avere un puro effetto anabolico sulle ossa. Le donne in postmenopausa che assumevano estrogeni con osteoporosi che hanno ricevuto quotidianamente PTHrP sottocutaneo per 3 mesi hanno mostrato un aumento del 4,7% della densità minerale ossea rispetto a quelle che assumevano placebo. Non ci sono stati effetti collaterali associati al PTHrP, nonostante il fatto che le dosi somministrate fossero 20 volte le dosi abituali di PTH. In un altro studio, giovani volontari sani hanno ricevuto una singola dose sottocutanea una tantum di PTHrP in quantità fino a 2 mg senza alcuna tossicità limitante la dose.

Questo studio confronterà direttamente l'effetto del placebo e delle dosi crescenti di PTHrP somministrate per via sottocutanea alle donne in postmenopausa per tre settimane. Ogni soggetto avrà quattro visite ambulatoriali e una visita ospedaliera di 24 ore l'ultimo giorno. 20 donne in fase I riceveranno placebo o 500 microgrammi/giorno di PTHrP. 500 microgrammi/giorno è stata selezionata come dose più bassa perché è simile alla dose utilizzata nel nostro precedente studio controllato con placebo della durata di 3 mesi. Nella Fase II, le dosi di PTHrP saranno aumentate con incrementi di circa il 30% per ogni gruppo successivo, cioè 750, 1000, 1250 e 1500 microgrammi. Dopo che il primo gruppo di 10 ha ricevuto con successo 500 microgrammi/giorno per 21 giorni, verranno somministrate dosi aumentate a gruppi di tre soggetti fino a quando non si verifica evidenza di tossicità dose-limitante (DLT) o viene raggiunta una dose massima di 1.500 microgrammi. Le tossicità dose-limitanti sono specificate nel protocollo e comprendono uno dei criteri principali: ipotensione, ipotensione ortostatica, tachicardia, ipertensione, ipercalcemia o ipofosfatemia; o due criteri minori: vampate di calore, nausea/vomito, crampi addominali o muscolari, vertigini/vertigini, palpitazioni o qualsiasi altro sintomo soggettivo spiacevole.

Se una particolare dose di PTHrP provoca una tossicità dose-limitante, la dose più bassa immediatamente precedente sarà definita come la dose massima tollerata in modo sicuro. Una volta determinata la dose massima tollerata in modo sicuro, verrà somministrata a un totale di dieci soggetti sani per garantire che sia sicura e ben tollerata.

I metodi di studio includono visite ambulatoriali nei giorni 1, 5, 10, 15 e una visita in ricovero il giorno 21 per la raccolta di laboratorio e l'esame del paziente. I laboratori di sicurezza del sangue e delle urine sono costituiti da calcio ionizzato nel siero, calcio totale, creatinina, fosforo e albumina. I laboratori di efficacia consistono in misurazioni delle urine e del sangue di 25-idrossi vitamina D, 1,25 vitamina D, PTH, osteocalcina, fosfatasi alcalina specifica per l'osso, procollagene peptide-1, C-telopeptide (CTx), N-telopeptide (NTx), insulina fattori di crescita simili (IgF) e desossipiridinolina sierica libera (DPD).

La popolazione del soggetto comprende fino a 48 donne sane in postmenopausa di età compresa tra 50 e 75 anni che sono caucasiche, asiatiche e ispaniche. Gli afroamericani sono esclusi dallo studio poiché è ben documentato che gli afroamericani presentano chiare differenze quantitative nella densità ossea e nella sensibilità all'ormone paratiroideo. Durante questo studio non vengono eseguite scansioni densitometriche ossee.