3-wöchige Dosiseskalationsstudie für Parathormon-verwandtes Protein (PTHrP) bei Frauen nach der Menopause

Parathormon-verwandtes Protein (1-36) oder PTHrP ist ein neuroendokrines Peptid, das eine signifikante Homologie mit dem einzigen derzeit von der FDA zugelassenen anabolen Wirkstoff zur Behandlung von Osteoporose aufweist: Parathormon (1-34) oder PTH. Es hat sich gezeigt, dass PTH, wenn es allein verabreicht wird, die Knochenmasse der Lendenwirbelsäule über einen Zeitraum von 2–3 Jahren um 12–15 % erhöht.

Frühere Studien deuten darauf hin, dass PTHrP möglicherweise eine rein anabole Wirkung auf die Knochen hat. Postmenopausale Frauen, die Östrogen gegen Osteoporose einnahmen und drei Monate lang täglich subkutanes PTHrP erhielten, zeigten im Vergleich zu Frauen, die Placebo einnahmen, einen Anstieg der Knochenmineraldichte um 4,7 %. Es gab keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit PTHrP, obwohl die verabreichten Dosen das 20-fache der üblichen PTH-Dosen betrugen. In einer anderen Studie erhielten junge gesunde Freiwillige eine einmalige subkutane Dosis PTHrP in Mengen von bis zu 2 mg ohne dosislimitierende Toxizitäten.

Diese Studie vergleicht direkt die Wirkung von Placebo und steigenden PTHrP-Dosen, die Frauen nach der Menopause drei Wochen lang subkutan verabreicht werden. Jeder Proband hat am letzten Tag vier ambulante Besuche und einen stationären 24-Stunden-Besuch. 20 Frauen in Phase I erhalten entweder Placebo oder 500 Mikrogramm PTHrP pro Tag. Als niedrigste Dosis wurden 500 Mikrogramm/Tag gewählt, da sie der in unserer vorherigen 3-monatigen placebokontrollierten Studie verwendeten Dosis ähnelt. In Phase II werden die PTHrP-Dosen in Schritten von etwa 30 % für jede nachfolgende Gruppe erhöht, d. h. 750, 1000, 1250 und 1500 Mikrogramm. Nachdem die erste Gruppe von 10 Personen 21 Tage lang erfolgreich 500 Mikrogramm/Tag erhalten hat, werden Gruppen von drei Probanden erhöhte Dosen verabreicht, bis Anzeichen einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) auftreten oder eine maximale Dosis von 1.500 Mikrogramm erreicht wird. Dosislimitierende Toxizitäten werden im Protokoll spezifiziert und umfassen eines der Hauptkriterien: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie, Hyperkalzämie oder Hypophosphatämie; oder zwei Nebenkriterien: Hitzewallungen, Übelkeit/Erbrechen, Bauch- oder Muskelkrämpfe, Schwindel/Benommenheit, Herzklopfen oder jedes andere unangenehme subjektive Symptom.

Wenn eine bestimmte PTHrP-Dosis eine dosislimitierende Toxizität verursacht, wird die unmittelbar vorhergehende niedrigere Dosis als die maximal sicher verträgliche Dosis definiert. Sobald die maximal sicher verträgliche Dosis ermittelt ist, wird sie insgesamt zehn gesunden Probanden verabreicht, um sicherzustellen, dass sie sicher und gut verträglich ist.

Zu den Studienmethoden gehören ambulante Besuche an den Tagen 1, 5, 10, 15 und ein stationärer Besuch am 21. Tag zur Laborentnahme und Patientenuntersuchung. Sicherheitslabore für Blut und Urin bestehen aus ionisiertem Serumkalzium, Gesamtkalzium, Kreatinin, Phosphor und Albumin. Wirksamkeitslabore bestehen aus Urin- und Blutmessungen von 25-Hydroxy-Vitamin D, 1,25-Vitamin D, PTH, Osteocalcin, knochenspezifischer alkalischer Phosphatase, Prokollagenpeptid-1, C-Telopeptid (CTx), N-Telopeptid (NTx) und Insulin -ähnliche Wachstumsfaktoren (IgF) und serumfreies Desoxypyridinolin (DPD).

Die Teilnehmergruppe umfasst bis zu 48 gesunde 50-75-jährige postmenopausale Frauen, die kaukasischer, asiatischer und hispanischer Abstammung sind. Afroamerikaner sind von der Studie ausgeschlossen, da gut dokumentiert ist, dass Afroamerikaner deutliche quantitative Unterschiede in der Knochendichte und Empfindlichkeit gegenüber Parathormon aufweisen. Während dieser Studie werden keine Knochendichtemessungen durchgeführt.