3-tygodniowe badanie wzrostu dawki białka związanego z parathormonem (PTHrP) u kobiet po menopauzie

Białko związane z hormonem przytarczyc (1-36) lub PTHrP jest peptydem neuroendokrynnym, który ma znaczną homologię z jedynym obecnie zatwierdzonym przez FDA środkiem anabolicznym do leczenia osteoporozy: parathormonem (1-34) lub PTH. Wykazano, że sam PTH zwiększa masę kości kręgosłupa lędźwiowego o 12-15% w okresie 2-3 lat.

Wcześniejsze badania wskazują, że PTHrP może mieć czysto anaboliczny wpływ na kości. Kobiety po menopauzie przyjmujące estrogen z osteoporozą, które otrzymywały PTHrP codziennie podskórnie przez 3 miesiące, wykazywały wzrost gęstości mineralnej kości o 4,7% w porównaniu z kobietami przyjmującymi placebo. Nie stwierdzono skutków ubocznych związanych z PTHrP, pomimo faktu, że podane dawki były 20-krotnie większe od zwykłych dawek PTH. W innym badaniu młodzi zdrowi ochotnicy otrzymali pojedynczą, jednorazową dawkę podskórną PTHrP w ilości do 2 mg bez żadnych działań toksycznych ograniczających dawkę.

To badanie będzie bezpośrednio porównywać wpływ placebo i rosnących dawek PTHrP podawanych podskórnie kobietom po menopauzie przez trzy tygodnie. Każdy pacjent będzie miał cztery wizyty ambulatoryjne i jedną całodobową wizytę w szpitalu ostatniego dnia. 20 kobiet w fazie I otrzyma placebo lub 500 mikrogramów PTHrP dziennie. Jako najniższą dawkę wybrano 500 mikrogramów/dobę, ponieważ jest ona podobna do dawki stosowanej w naszym poprzednim 3-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo. W fazie II dawki PTHrP będą zwiększane o około 30% dla każdej kolejnej grupy, tj. 750, 1000, 1250 i 1500 mikrogramów. Po pomyślnym otrzymaniu przez pierwszą grupę 10 osób dawki 500 mikrogramów na dobę przez 21 dni, grupom po trzy osoby będą podawane zwiększone dawki, aż do wystąpienia objawów toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) lub do osiągnięcia maksymalnej dawki 1500 mikrogramów. Toksyczność ograniczająca dawkę jest określona w protokole i obejmuje jedno z głównych kryteriów: niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia, nadciśnienie, hiperkalcemia lub hipofosfatemia; lub dwa mniejsze kryteria: zaczerwienienie twarzy, nudności/wymioty, skurcze brzucha lub mięśni, zawroty głowy/zamroczenie, kołatanie serca lub jakikolwiek inny nieprzyjemny subiektywny objaw.

Jeśli dana dawka PTHrP powoduje toksyczność ograniczającą dawkę, bezpośrednio poprzedzająca ją mniejsza dawka zostanie zdefiniowana jako maksymalna bezpiecznie tolerowana dawka. Po ustaleniu maksymalnej bezpiecznie tolerowanej dawki zostanie ona podana łącznie dziesięciu zdrowym osobom, aby upewnić się, że jest bezpieczna i dobrze tolerowana.

Metody badawcze obejmują wizyty ambulatoryjne w dniach 1, 5, 10, 15 oraz wizytę w szpitalu w dniu 21 w celu pobrania laboratorium i zbadania pacjenta. Laboratoria bezpieczeństwa krwi i moczu składają się z wapnia zjonizowanego w surowicy, wapnia całkowitego, kreatyniny, fosforu i albuminy. Laboratoria skuteczności obejmują pomiary w moczu i krwi 25-hydroksywitaminy D, 1,25 witaminy D, PTH, osteokalcyny, specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej, peptydu-1 prokolagenu, C-telopeptydu (CTx), N-telopeptydu (NTx), insuliny -podobne czynniki wzrostu (IgF) i wolna od surowicy dezoksypirydynolina (DPD).

Populacja osobników obejmuje do 48 zdrowych kobiet po menopauzie w wieku 50-75 lat, rasy kaukaskiej, azjatyckiej i latynoskiej. Afroamerykanie są wykluczeni z badania, ponieważ dobrze udokumentowano, że Afroamerykanie mają wyraźne ilościowe różnice w gęstości kości i wrażliwości na parathormon. Podczas tego badania nie wykonuje się skanów densytometrycznych kości.