Estudio de aumento de dosis de proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) de 3 semanas en mujeres posmenopáusicas

La proteína relacionada con la hormona paratiroidea (1-36) o PTHrP es un péptido neuroendocrino que comparte una homología significativa con el único agente anabólico actualmente aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis: la hormona paratiroidea (1-34) o PTH. Se ha demostrado que la PTH, cuando se administra sola, aumenta la masa ósea de la columna lumbar en un 12-15% durante un período de 2-3 años.

Estudios previos indican que la PTHrP puede tener un efecto anabólico puro sobre el hueso. Las mujeres posmenopáusicas que toman estrógenos con osteoporosis que recibieron PTHrP subcutánea diariamente durante 3 meses exhibieron un aumento del 4,7 % en la densidad mineral ósea en comparación con las que tomaron placebo. No hubo efectos secundarios asociados con la PTHrP, a pesar de que las dosis administradas fueron 20 veces las dosis habituales de PTH. En otro estudio, voluntarios sanos jóvenes recibieron dosis subcutáneas únicas de PTHrP en cantidades de hasta 2 mg sin ninguna toxicidad limitante de la dosis.

Este estudio comparará directamente el efecto del placebo y las dosis crecientes de PTHrP administradas por vía subcutánea a mujeres posmenopáusicas durante tres semanas. Cada sujeto tendrá cuatro visitas ambulatorias y una visita hospitalaria de 24 horas el último día. 20 mujeres en fase I recibirán placebo o 500 microgramos/día de PTHrP. Se seleccionó 500 microgramos/día como la dosis más baja porque es similar a la dosis utilizada en nuestro estudio previo de 3 meses controlado con placebo. En la Fase II, las dosis de PTHrP se incrementarán en incrementos de aproximadamente un 30 % para cada grupo sucesivo, es decir, 750, 1000, 1250 y 1500 microgramos. Después de que el primer grupo de 10 reciba con éxito 500 microgramos/día durante 21 días, se administrarán dosis mayores a grupos de tres sujetos hasta que se presente evidencia de toxicidad limitante de la dosis (DLT), o se alcance una dosis máxima de 1500 microgramos. Las toxicidades limitantes de la dosis se especifican en el protocolo y comprenden un criterio principal: hipotensión, hipotensión ortostática, taquicardia, hipertensión, hipercalcemia o hipofosfatemia; o dos criterios menores: sofocos, náuseas/vómitos, calambres abdominales o musculares, mareos/aturdimiento, palpitaciones o cualquier otro síntoma subjetivo desagradable.

Si una dosis particular de PTHrP causa una toxicidad limitante de la dosis, la dosis más baja inmediatamente anterior se definirá como la dosis máxima tolerada con seguridad. Una vez que se determina la dosis máxima tolerada con seguridad, se administrará a un total de diez sujetos sanos para garantizar que sea segura y bien tolerada.

Los métodos de estudio incluyen visitas ambulatorias los días 1, 5, 10, 15 y una visita hospitalaria el día 21 para la recolección de muestras de laboratorio y el examen del paciente. Los laboratorios de seguridad de sangre y orina consisten en calcio ionizado sérico, calcio total, creatinina, fósforo y albúmina. Los laboratorios de eficacia consisten en mediciones de orina y sangre de 25-hidroxi vitamina D, 1,25 vitamina D, PTH, osteocalcina, fosfatasa alcalina específica para huesos, péptido-1 de procolágeno, telopéptido C (CTx), telopéptido N (NTx), insulina -like factores de crecimiento (IgF) y desoxipiridinolina libre en suero (DPD).

La población de sujetos incluye hasta 48 mujeres posmenopáusicas sanas de 50 a 75 años que son caucásicas, asiáticas e hispanas. Los afroamericanos están excluidos del estudio ya que está bien documentado que los afroamericanos tienen claras diferencias cuantitativas en la densidad ósea y la sensibilidad a la hormona paratiroidea. No se realizan exploraciones de densitometría ósea durante este estudio.