Daptomycin pro léčbu těžkých nekrotizujících infekcí měkkých tkání

V centru šokového traumatu se péče o pacienty s NSTI provádí následujícím způsobem: Všichni noví pacienti s NSTI jsou přijímáni do traumacentra přes 12-lůžkovou oblast pro příjem šokového traumatu. Je provedena kompletní hemodynamická resuscitace. Je mobilizován tým pro měkké tkáně a infekce. Jsou získána standardní vyšetření, rentgenová hodnocení a laboratorní testy, včetně gramového barvení a kultivačních vzorků. University of Maryland Medical Systems/laboratoř šokového traumatu se využívá pro hematologické, biochemické a bakteriologické studie. Je nasazena agresivní empirická širokospektrá antibiotická terapie. Standardní antibiotická terapie pro NSTI při šokovém traumatu zahrnuje následující:

Gram negativní tyčinky: Piperacilin/Tazobaktam nebo chinolony nebo aztreonam/

+ aminoglykosidy Anaeroby: Piperacilin/Tazobaktam nebo Metronidazol nebo Clindamycin Grampozitivní koky (ne MRSA/VRE): Piperacilin/Tazobaktam nebo Clindamycin Grampozitivní koky (MRSA): Vankomycin Grampozitivní koky (VRE): Linezolid Pro účely této studie by daptomycin nahradit vankomycin, linezolid nebo klindamycin pro gram pozitivní pokrytí. Předchozí antibiotická terapie, kultivační údaje, komorbidní stavy, anamnéza alergie a další proměnné mohou vést k zavedení odlišného antibiotického režimu.

Pacient je převezen na operační sál šokového traumatu k odstranění objemu infikované tkáně (excize a debridement) a rekultivaci. Po operaci je pacient přemístěn na jednotku kritické nebo intenzivní péče k dalšímu řízení a monitorování. Když je pacient stabilizovaný, HBO je zahájena do 12 hodin po příjezdu. Jakmile je pacient zařazen do studie, budou dodržovány následující postupy:

Antibiotická terapie:

Jakmile pacient souhlasí, zahájí se antibiotická terapie. Kombinovaný režim bude zahrnovat následující léky ve standardním schváleném dávkování.

• Gramnegativní bakterie: Aztreonam nebo ciprofloxacin / + aminoglykosidy*
• Anaerobní bakterie: Metronidzol

• Gram pozitivní bakterie: Daptomycin Pro všechny pacienty bude doporučená dávka daptomycinu 6 mg/kg/den podávaná po dobu 30 minut. Farmakokinetická studie provedená u obézních pacientů prokázala, že daptomycin lze dávkovat na základě celkové tělesné hmotnosti. Žádná úprava dávky daptomycinu by neměla být vyžadována pouze na základě obezity (12). Každému pacientovi, u kterého během studie dojde ke snížení renálních funkcí do bodu, kdy jeho clearance kreatininu (CrCl) klesne pod 30 ml/min, bude dávka upravena na 6 mg/kg každých 48 hodin, což je interval doporučený v balení. vložit. To zahrnuje pacienty, kteří dále potřebují konvenční hemodialýzu. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice (PK) daptomycinu u pacientů, kteří dostávají kontinuální renální substituční terapii (CRRT), a tudíž neexistuje doporučení pro úpravu dávkování, tito pacienti by byli ze studie vyřazeni a zahájena léčba se standardním režimem péče. Délka léčby bude 7-14 dní.

  • Aminoglykosidy budou přidány, pokud existuje podezření nebo dokumentace rezistentních gramnegativních tyčinek.

V různých intervalech budou shromažďovány následující informace nebo budou dodržovány postupy: (Viz přiložený harmonogram studie) Výchozí stav

1. Demografické údaje - věk, pohlaví, váha, výška, bydliště
2. Počet a délka předchozích hospitalizací za posledních šest měsíců
3. Povaha a trvání příznaků
4. Stav přijetí včetně vitálních funkcí, GCS, APACHE, skóre SIRS, CBC s diff, CPK, laktát, BUN, kreatinin, jaterní funkční testy, krevní plyny na ventilátoru, kultivace ran-aerobní a anaerobní.
5. Předchozí operace pro NSTI - číslo a data
6. Komorbidní stavy - diabetes, onemocnění periferních cév, imunokompromitovaná atd.
7. Předchozí antibiotika za posledních šest měsíců – dávka/cesta/typ
8. Předchozí kultury NSTI, přítomnost rezistentních bakterií.
9. Velikost rány - délka, hloubka v cm.
10. Použití léků, jako jsou inhibitory HMG-CoA reduktázy

V různých intervalech budou dodržovány následující postupy:.

• GCS, vitální funkce, CBC, CPK, BUN, kreatinin, jaterní funkce, krevní plyny při ventilaci
• Velikost rány v cm
• Chirurgická intervence
• Kultury ran, (aerobní i anaerobní), krev, superinfekce. Přednostně budou získány kultury z debridement tkáně nebo hnisavého materiálu. Pokud není k dispozici žádná tkáň nebo hnis, teprve potom se získá hloubková kultura rány. Kultura bude vyhodnocena v mikrobiologické laboratoři na gramové barvení, kultivaci (aerobní a anaerobní, pokud již bylo indikováno) a antimikrobiologickou citlivost (standardními technikami CLSI (NCCLS). Organismy ve studii budou identifikovány na úrovni rodu a druhu.
• LOS - nemocnice, JIP
• Obvaz na rány - typ
• Použití vakuového obvazu
• Délka antibiotické terapie
• Nežádoucí události
• Úmrtnost
• Pacient bude denně klinicky hodnocen několika klinickými službami (chirurgie, infekční onemocnění, kritická péče, hyperbarická medicína) a každých 3-5 dní budou získávány bezpečnostní laboratoře. Pokud u pacienta selhává léčba, pak na základě dostupných mikrobiologických determinant bude pacientovi převeden vhodný antibiotický režim.

Koncové body studie jsou následující:

• klinické vyléčení za 7-14 dní
• klinické selhání kdykoli po 72 hodinách léčby
• pokud je pacient klinicky vyléčen a v kultuře rány přetrvává původní infekční organismus, studie by byla ukončena. Pokud je však stav pacienta horší, zahájí se vhodná léčba a studovaný lék se přeruší.
• pokud se u pacienta vyskytne závažná nežádoucí příhoda související se studovaným lékem, studovaný lék bude ukončen.
• pokud se pacient rozhodne svůj souhlas odvolat.

Klinická odezva na konci léčby (7-14 dní) a test vyléčení (3-28 dní) po ukončení léčby):

• Vyléčení: Vymizení klinicky významných známek a symptomů* spojených s infikovanou ránou přítomnou v době vstupu do studie a není potřeba žádná další grampozitivní antibiotická terapie až do konce léčebné návštěvy.
• Zlepšení: Částečné vymizení klinických příznaků a symptomů* rány (např. i když se klinický stav pacienta zcela nevrátil na výchozí hodnoty před infekcí, infekční proces byl pod kontrolou) a není potřeba žádná další grampozitivní antibiotická terapie, dokud návštěva na konci léčby.
• Selhání: Žádná odezva nebo zhoršení klinických příznaků a symptomů infekce; nebo jsou přítomny nové známky a příznaky infekce; nebo je nutná další terapie grampozitivními antibiotiky až do konce návštěvy léčby.

• Nelze vyhodnotit: Nelze určit odpověď; např. neprovedeno žádné hodnocení v daném časovém bodě nebo podávání nestudovaných antibiotik účinných proti studovanému patogenu.

  * Klinicky významné příznaky a příznaky jsou:

• bolest nepřiměřená klinickým nálezům
• citlivost na palpaci
• zvýšené teploty.[100,4] nebo snížené teploty.[>96]
• Počet bílých krvinek > 12 000/m3
• otok
• erytém
• zatvrdnutí
• tvorba hnisu

Mikrobiologická odezva na konci léčby a návštěvy testu vyléčení:

• Zdokumentováno eradikováno: Základní infekční patogen na konci léčby chyběl, jak bylo stanoveno na základě negativního výsledku kultivace.
• Předpokládaná eradikovaná: Předpokládalo se, že základní infekce na konci léčby chybí, protože bylo zjištěno, že „není co kultivovat“.
• Zdokumentované perzistentní: Základní infekční patogen byl přítomen na konci léčby.

Pacienti budou také sledováni 3 - 28 dní po terapii.

Analýza Vzhledem k výše uvedené malé velikosti vzorku (25 pacientů) bude tato studie sloužit jako předběžná studie pro získání dat pro vyhodnocení přítomnosti pozitivních trendů z hlediska výsledku u pacientů léčených daptomycinem. Pokud by to bylo příznivé, vyžadovalo by to větší prospektivní kontrolovanou studii, ve které by větší velikost vzorku umožnila robustnější statistickou analýzu. Proměnné v počáteční analýze budou zahrnovat dny antibiotik, jednotku intenzivní péče a délku hospitalizace a úmrtnost.