Daptomycyna w leczeniu ciężkich martwiczych zakażeń tkanek miękkich

W ośrodku urazowo-wstrząsowym postępowanie z pacjentami z NSTI odbywa się w następujący sposób: Wszyscy nowi pacjenci z NSTI są przyjmowani do centrum urazowego przez 12-łóżkową izbę przyjęć wstrząsów. Podejmowana jest pełna resuscytacja hemodynamiczna. Zmobilizowano dyżurny zespół zajmujący się tkankami miękkimi i infekcjami. Otrzymuje się standardowe badania, oceny radiograficzne i testy laboratoryjne, w tym barwienie metodą Grama i próbki hodowlane. Laboratorium Systemów Medycznych Uniwersytetu Maryland / laboratorium urazów wstrząsowych jest wykorzystywane do badań hematologicznych, biochemicznych i bakteriologicznych. Wdrożono agresywną antybiotykoterapię empiryczną o szerokim spektrum działania. Standardowa antybiotykoterapia dla NSTI w przypadku urazu wstrząsowego obejmuje:

Pałeczki Gram-ujemne: Piperacylina/Tazobaktam lub chinolony lub aztreonam/

+ aminoglikozydy Beztlenowce: Piperacylina/Tazobaktam lub Metronidazol lub Klindamycyna Ziarniaki Gram-dodatnie (nie MRSA/VRE): Piperacylina/Tazobaktam lub Klindamycyna Ziarniaki Gram-dodatnie (MRSA): Wankomycyna Ziarniaki Gram-dodatnie (VRE): Linezolid Na potrzeby tego badania daptomycyna byłaby zastąpić wankomycynę, linezolid lub klindamycynę w celu uzyskania pokrycia Gram-dodatniego. Wcześniejsza antybiotykoterapia, dane z posiewu, choroby współistniejące, historia alergii i inne zmienne mogą skutkować wprowadzeniem innego schematu antybiotykoterapii.

Pacjent jest przewożony na salę operacyjną urazów wstrząsowych w celu usunięcia zakażonej tkanki (wycięcie i oczyszczenie) i ponownej hodowli. Po operacji pacjent jest przenoszony na oddział intensywnej terapii w celu dalszego leczenia i monitorowania. Gdy stan pacjenta jest stabilny, w ciągu 12 godzin od przybycia rozpoczyna się HBO. Po włączeniu pacjenta do badania zostaną zastosowane następujące procedury:

Terapia antybiotykowa:

Po uzyskaniu zgody pacjenta rozpocznie się antybiotykoterapia. Schemat skojarzony będzie obejmował następujące leki w standardowych zatwierdzonych dawkach.

• Bakterie Gram-ujemne: Aztreonam lub cyprofloksacyna / + aminoglikozydy*
• Bakterie beztlenowe: Metronidzol

• Bakterie Gram-dodatnie: Daptomycyna Dla wszystkich pacjentów zalecana dawka daptomycyny to 6 mg/kg mc./dobę, podawane przez 30 minut. Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone na otyłych pacjentach wykazało, że daptomycynę można dawkować w oparciu o całkowitą masę ciała. Nie powinno być wymagane dostosowanie dawki daptomycyny wyłącznie na podstawie otyłości (12). Każdemu pacjentowi, u którego w trakcie badania wystąpi pogorszenie czynności nerek do punktu, w którym klirens kreatyniny (CrCl) spadnie poniżej 30 ml/min, dawka zostanie dostosowana do 6 mg/kg co 48 godzin, w odstępach zalecanych przez opakowanie wstawić. Obejmuje to pacjentów, którzy wymagają konwencjonalnej hemodializy. Ponieważ nie ma dostępnych danych na temat farmakokinetyki (PK) daptomycyny u pacjentów otrzymujących ciągłą terapię nerkozastępczą (CRRT), a zatem nie ma zaleceń dotyczących dostosowania dawki, pacjenci ci zostaną usunięci z badania i rozpoczęci zgodnie ze standardowym schematem leczenia. Czas trwania leczenia wyniesie 7-14 dni.

  • Aminoglikozydy zostaną dodane, jeśli istnieje podejrzenie lub udokumentowana obecność opornych pałeczek Gram-ujemnych.

W różnych odstępach czasu będą zbierane następujące informacje lub stosowane będą procedury: (Patrz załączony harmonogram badań) Poziom podstawowy

1. Dane demograficzne - wiek, płeć, waga, wzrost, miejsce zamieszkania w domu opieki
2. Liczba i długość poprzednich hospitalizacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy
3. Charakter i czas trwania objawów
4. Stan przyjęcia, w tym parametry życiowe, wyniki GCS, APACHE, SIRS, CBC z diff, CPK, mleczan, BUN, kreatynina, testy czynnościowe wątroby, gazometria krwi, jeśli jest podłączony do respiratora, posiewy rany tlenowe i beztlenowe.
5. Wcześniejsza operacja z powodu NSTI - liczba i daty
6. Choroby współistniejące - cukrzyca, choroba naczyń obwodowych, obniżona odporność itp.
7. Wcześniejsze antybiotyki w ciągu ostatnich sześciu miesięcy - dawka/droga/rodzaj
8. Wcześniejsze hodowle NSTI, obecność opornych bakterii.
9. Rozmiar rany - długość, głębokość w cm.
10. Stosowanie leków, takich jak inhibitory reduktazy HMG-CoA

W różnych odstępach czasu będą przestrzegane następujące procedury:

• GCS, parametry życiowe, CBC, CPK, BUN, kreatynina, funkcje wątroby, gazometria krwi przy wentylacji
• Rozmiar rany w cm
• Interwencja chirurgiczna
• Posiewy ran (zarówno tlenowe, jak i beztlenowe), krew, nadkażenia. Korzystnie uzyskuje się hodowle oczyszczonej tkanki lub materiału ropnego. Jeśli nie ma dostępnej tkanki lub ropy, dopiero wtedy uzyska się głęboką hodowlę rany. Hodowla zostanie oceniona w laboratorium mikrobiologicznym pod kątem barwienia metodą Grama, posiewu (tlenowego i beztlenowego, jeśli już wskazano) oraz wrażliwości antymikrobiologicznej (za pomocą standardowych technik CLSI (NCCLS). Organizmy w badaniu zostaną zidentyfikowane na poziomie rodzaju i gatunku.
• LOS - szpital, OIOM
• Opatrunek na ranę - typ
• Stosowanie opatrunku wspomaganego próżniowo
• Czas trwania antybiotykoterapii
• Zdarzenia niepożądane
• Śmiertelność
• Pacjent będzie codziennie oceniany klinicznie przez kilka służb klinicznych (chirurgia, choroby zakaźne, intensywna opieka, medycyna hiperbaryczna), a laboratoria bezpieczeństwa będą uzyskiwane co 3-5 dni. W przypadku niepowodzenia terapii pacjent na podstawie dostępnych uwarunkowań mikrobiologicznych zostanie zmieniony na odpowiedni schemat antybiotykoterapii.

Punkty końcowe badania są następujące:

• wyleczenie kliniczne po 7-14 dniach
• niepowodzenia klinicznego w dowolnym momencie po 72 godzinach leczenia
• jeśli pacjent zostanie wyleczony klinicznie, aw posiewie z rany utrzymuje się pierwotny organizm zakaźny, badanie zostanie zakończone. Jeśli jednak stan pacjenta się pogorszy, zostanie rozpoczęte odpowiednie leczenie i odstawiony zostanie badany lek.
• jeśli pacjent doświadczy poważnego zdarzenia niepożądanego związanego z badanym lekiem, badany lek zostanie przerwany.
• jeśli pacjent zdecyduje się wycofać zgodę.

Odpowiedź kliniczna na koniec leczenia (7-14 dni) i test wyleczenia (3-28 dni) po zakończeniu leczenia):

• Wyleczenie: Ustąpienie klinicznie istotnych objawów przedmiotowych i podmiotowych* związanych z zakażoną raną obecnych w momencie włączenia do badania i nie jest wymagana dodatkowa antybiotykoterapia Gram-dodatnia do końca wizyty leczniczej.
• Poprawa: Częściowe ustąpienie objawów klinicznych* rany (np. chociaż stan kliniczny pacjenta nie wrócił całkowicie do stanu wyjściowego sprzed zakażenia, proces zakaźny został opanowany) i nie jest konieczna dodatkowa antybiotykoterapia Gram-dodatnia do czasu koniec wizyty leczniczej.
• Niepowodzenie: brak odpowiedzi lub pogorszenie objawów klinicznych infekcji; lub obecne są nowe oznaki i objawy infekcji; lub konieczna jest dodatkowa antybiotykoterapia Gram-dodatnia do końca wizyty leczniczej.

• Nie można ocenić: Nie można określić odpowiedzi; np. brak oceny w punkcie czasowym lub podanie antybiotyków nieobjętych badaniem skutecznych przeciwko badanemu patogenowi.

  * Klinicznie istotne oznaki i objawy to:

• ból nieproporcjonalny do objawów klinicznych
• tkliwość przy palpacji
• podwyższona temperatura [100.4] lub obniżone temp.[>96]
• Liczba WBC > 12.000/mm3
• obrzęk
• rumień
• stwardnienie
• powstawanie ropy

Odpowiedź mikrobiologiczna na koniec leczenia i wizyta kontrolna:

• Udokumentowana eradykacja: Wyjściowy patogen zakaźny był nieobecny pod koniec leczenia, co określono na podstawie ujemnego wyniku posiewu.
• Przypuszczalnie wyeliminowane: Pod koniec leczenia uznano, że podstawowa infekcja była nieobecna, ponieważ ustalono, że „nie ma nic do hodowli”.
• Udokumentowany Trwały: Pod koniec leczenia obecny był wyjściowy patogen zakażający.

Pacjenci będą również monitorowani przez 3 do 28 dni po terapii.

Analiza Ze względu na podany powyżej niewielki rozmiar próby (25 pacjentów), niniejsze badanie będzie służyć jako badanie wstępne w celu uzyskania danych do oceny obecności pozytywnych tendencji w zakresie wyników u pacjentów leczonych daptomycyną. Jeśli byłoby to korzystne, uzasadniałoby to większe prospektywne badanie kontrolowane, w którym większa wielkość próby umożliwiłaby bardziej solidną analizę statystyczną. Zmienne w wstępnej analizie będą obejmować dni antybiotykoterapii, oddział intensywnej terapii oraz długość pobytu w szpitalu i śmiertelność.