Daptomycin zur Behandlung von schweren nekrotisierenden Weichteilinfektionen
Open-Label-Single-Center-Studie zur Bewertung höherer Daptomycin-Dosen bei der Behandlung von Patienten mit schweren nekrotisierenden Haut- und Weichteilinfektionen.
Daptomycin ist ein neues antimikrobielles Mittel, das gegen resistente grampositive Kokken, einschließlich MRSA, aktiv ist. Die klinischen Phase-3-Studien zu Haut- und Weichteilinfektionen (SSTI) mit Staphylokokken und Streptokokken haben bereits gezeigt, dass Daptomycin dem Vergleichsmittel (Vancomycin oder Beta-Lactame) nicht unterlegen ist (10). Obwohl diese klinische Studie keine Patienten mit Clostridieninfektionen umfasste, gibt es In-vitro-Daten, die die Aktivität von Daptomycin gegen eine Vielzahl von Clostridienspezies(11) (Clostridium perfringens) unterstützen. Daher werden wir in diese Studie Patienten mit Clostridieninfektionen einschließen diese Art. Darüber hinaus waren die Patienten in der SSTI-Studie nicht so krank wie die vorgeschlagene Studienpopulation. Daher möchten wir zur Behandlung solch schwerer Infektionen eine höhere Daptomycin-Dosis (6 mg/kg/Dosis) verwenden. Die Gründe für die Anwendung einer höheren Daptomycin-Dosis in dieser Untergruppe sind wie folgt:
- Schwerkranke Patienten haben ein erhöhtes Verteilungsvolumen; und haben daher eine niedrigere Serumkonzentration von Daptomycin. Diese Patienten benötigen möglicherweise eine höhere Daptomycin-Dosis, um die gewünschte Serumkonzentration zu erreichen.
- Einer der an der nekrotisierenden Fasziitis beteiligten Organismen ist Enterococcus (sowohl Fäkalien als auch Fäkalien). E. faecium hat höhere MICs als Daptomycin und würde eine höhere Dosis des Arzneimittels erfordern, um eine angemessene freie (ungebundene) Serumkonzentration des Arzneimittels zu erreichen.
- Sowohl die nekrotisierende Fasziitis als auch die Endokarditis sind schwerwiegende tiefsitzende Infektionen. Die klinischen Studien für Endokarditis verwenden 6 mg/kg/Dosis Daptomycin.
Daher ist es für eine optimale Behandlung der nekrotisierenden Fasziitis vertretbar, dass wir die höhere Dosis von Daptomycin verwenden sollten.
Zielsetzung:
Bewertung der klinischen und mikrobiologischen Wirksamkeit und Sicherheit einer höher dosierten Daptomycin-Therapie bei der Behandlung von Patienten mit schweren nekrotisierenden Haut- und Weichteilinfektionen.
Art des Studiums:
Open-Label-Single-Center-Studie.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Im Schocktraumazentrum wird die Behandlung von Patienten mit NSTI wie folgt durchgeführt: Alle neuen Patienten mit NSTI werden über den 12-Betten-Schocktrauma-Aufnahmebereich in das Traumazentrum aufgenommen. Es wird eine vollständige hämodynamische Reanimation durchgeführt. Das Bereitschaftsteam für Weichgewebe und Infektionen wird mobilisiert. Standarduntersuchungen, radiologische Auswertungen und Labortests, einschließlich Gram-Färbung und Kulturproben, werden erhalten. Das Schocktrauma-Labor der University of Maryland Medical Systems wird für hämatologische, biochemische und bakteriologische Studien genutzt. Eine aggressive empirische Breitspektrum-Antibiotikatherapie wird eingeleitet. Die Standard-Antibiotikatherapie für NSTIs bei Schocktrauma umfasst Folgendes:
Gramnegative Stäbchen: Piperacillin/Tazobactam oder Chinolone oder Aztreonam/
+ Aminoglykoside Anaerobier: Piperacillin/Tazobactam oder Metronidazol oder Clindamycin Grampositive Kokken (nicht MRSA/VRE): Piperacillin/Tazobactam oder Clindamycin Grampositive Kokken (MRSA): Vancomycin Grampositive Kokken (VRE): Linezolid Für die Zwecke dieser Studie würde Daptomycin verwendet werden ersetzen Vancomycin, Linezolid oder Clindamycin für eine grampositive Abdeckung. Vorherige Antibiotikatherapie, Kulturdaten, Komorbiditäten, Allergieanamnese und andere Variablen können zur Einführung eines anderen Antibiotikaregimes führen.
Der Patient wird zum Debulking von infiziertem Gewebe (Exzision und Débridement) und Rekultivierung in den Schocktrauma-Operationssaal gebracht. Postoperativ wird der Patient zur weiteren Behandlung und Überwachung auf eine Intensiv- oder Intensivstation verlegt. Wenn der Patient stabil ist, wird HBO innerhalb von 12 Stunden nach der Ankunft begonnen. Sobald der Patient in die Studie aufgenommen wurde, werden die folgenden Verfahren befolgt:
Antibiotika-Therapie:
Sobald der Patient eingewilligt hat, wird die Antibiotikatherapie begonnen. Das Kombinationsschema umfasst die folgenden Medikamente in zugelassener Standarddosierung.
- Gramnegative Bakterien: Aztreonam oder Ciprofloxacin / + Aminoglykoside*
- Anaerobe Bakterien: Metronidzol
Grampositive Bakterien: Daptomycin Für alle Patienten beträgt die empfohlene Daptomycin-Dosis 6 mg/kg/Tag, verabreicht über 30 Minuten. Eine an adipösen Patienten durchgeführte pharmakokinetische Studie zeigte, dass Daptomycin basierend auf dem Gesamtkörpergewicht dosiert werden kann. Es sollte keine Anpassung der Daptomycin-Dosis allein aufgrund von Fettleibigkeit erforderlich sein (12). Bei jedem Patienten, der während der Studie eine Abnahme der Nierenfunktion bis zu dem Punkt entwickelt, an dem seine/ihre Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 30 ml/min fällt, sollte die Dosis alle 48 Stunden auf 6 mg/kg angepasst werden, dem von der Packung empfohlenen Intervall Einfügung. Dazu gehören Patienten, die später eine konventionelle Hämodialyse benötigen. Da keine Daten zur Pharmakokinetik (PK) von Daptomycin bei Patienten verfügbar sind, die eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (CRRT) erhalten, und daher keine Empfehlung für eine Dosisanpassung vorliegt, würden diese Patienten aus der Studie ausgeschlossen und mit einem Standardbehandlungsschema begonnen. Die Behandlungsdauer beträgt 7-14 Tage.
- Bei Verdacht oder Nachweis resistenter gramnegativer Stäbchen werden Aminoglykoside zugesetzt.
In verschiedenen Intervallen werden die folgenden Informationen gesammelt oder Verfahren befolgt: (Siehe beigefügten Studienplan) Baseline
- Demografische Daten – Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, Wohnsitz im Pflegeheim
- Anzahl und Dauer früherer Krankenhausaufenthalte in den letzten sechs Monaten
- Art und Dauer der Symptome
- Aufnahmestatus einschließlich Vitalfunktionen, GCS, APACHE, SIRS-Scores, CBC mit Diff, CPK, Laktat, BUN, Kreatinin, Leberfunktionstests, Blutgase bei Beatmung, Wundkulturen – aerob und anaerob.
- Vorherige Operation wegen NSTI – Anzahl und Daten
- Begleiterkrankungen - Diabetes, periphere Gefäßerkrankungen, Immunschwäche usw.
- Vorherige Antibiotika in den letzten sechs Monaten – Dosis/Anwendungsweg/Typ
- Frühere NSTI-Kulturen, Vorhandensein resistenter Bakterien.
- Wundgröße - Länge, Tiefe in cm.
- Verwendung von Medikamenten wie HMG-CoA-Reduktase-Hemmern
In verschiedenen Abständen werden die folgenden Verfahren befolgt:.
- GCS, Vitalfunktionen, CBC, CPK, BUN, Kreatinin, Leberfunktionen, Blutgase bei Beatmung
- Wundgröße in cm
- Operativer Eingriff
- Wundkulturen (sowohl aerob als auch anaerob), Blut, Superinfektionen. Vorzugsweise werden Kulturen des debridierten Gewebes oder des eitrigen Materials erhalten. Wenn kein Gewebe oder Eiter vorhanden ist, wird erst dann eine Tiefenkultur der Wunde gewonnen. Die Kultur wird im mikrobiologischen Labor auf Gram-Färbung, Kultur (aerob und anaerob, falls bereits angegeben) und antimikrobiologische Empfindlichkeit (durch Standard-CLSI (NCCLS)-Techniken) bewertet. Die Organismen in der Studie werden auf Gattungs- und Artenebene identifiziert.
- LOS - Krankenhaus, Intensivstation
- Wundverband - Typ
- Verwendung von vakuumunterstütztem Verband
- Dauer der Antibiotikatherapie
- Nebenwirkungen
- Mortalität
- Der Patient wird täglich von mehreren klinischen Diensten (Chirurgie, Infektionskrankheiten, Intensivmedizin, Überdruckmedizin) klinisch untersucht, und alle 3-5 Tage werden Sicherheitslabore eingeholt. Wenn bei einem Patienten die Therapie versagt, wird der Patient basierend auf den verfügbaren mikrobiologischen Determinanten auf ein geeignetes Antibiotika-Regime umgestellt.
Die Endpunkte der Studie sind wie folgt:
- klinische Heilung nach 7-14 Tagen
- klinisches Versagen zu irgendeinem Zeitpunkt nach 72 Stunden Behandlung
- wenn der Patient klinisch geheilt ist und der anfängliche infektiöse Organismus in der Wundkultur fortbesteht, würde die Studie beendet werden. Wenn es dem Patienten jedoch schlechter geht, wird eine geeignete Behandlung eingeleitet und das Studienmedikament abgesetzt.
- Wenn bei dem Patienten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Studienmedikament auftritt, wird das Studienmedikament beendet.
- wenn der Patient beschließt, seine Einwilligung zu widerrufen.
Klinisches Ansprechen am Ende der Behandlung (7-14 Tage) und Heilungstest (3-28 Tage) nach Ende der Behandlung):
- Heilung: Abklingen der klinisch signifikanten Anzeichen und Symptome* im Zusammenhang mit der infizierten Wunde, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts vorhanden war, und bis zum Ende des Behandlungsbesuchs ist keine zusätzliche grampositive Antibiotikatherapie erforderlich.
- Verbessert: Teilweise Rückbildung der klinischen Anzeichen und Symptome* der Wunde (z. B., obwohl der klinische Zustand des Patienten nicht vollständig auf den Ausgangswert vor der Infektion zurückgekehrt ist, der Infektionsprozess unter Kontrolle ist) und es ist keine zusätzliche Therapie mit grampositiven Antibiotika erforderlich, bis die Besuch am Ende der Behandlung.
- Versagen: Keine Reaktion oder Verschlechterung der klinischen Anzeichen und Symptome einer Infektion; oder neue Anzeichen und Symptome einer Infektion vorhanden sind; oder eine zusätzliche grampositive Antibiotikatherapie bis zum Ende des Behandlungsbesuchs erforderlich ist.
Bewertung nicht möglich: Antwort kann nicht bestimmt werden; z. B. keine zum Zeitpunkt durchgeführte Bewertung oder Verabreichung von Nicht-Studien-Antibiotika, die gegen einen Studien-Erreger wirksam sind.
* Klinisch signifikante Anzeichen und Symptome sind:
- Schmerzen, die in keinem Verhältnis zum klinischen Befund stehen
- Druckempfindlichkeit
- erhöhte Temp.[100.4] oder reduzierte Temp.[>96]
- Leukozytenzahlen > 12.000/m³
- Schwellung
- Erythem
- Verhärtung
- Eiterbildung
Mikrobiologische Reaktion am Ende der Behandlung und beim Test-of-Cure-Besuch:
- Dokumentiert ausgerottet: Der infizierende Ausgangserreger fehlte am Ende der Behandlung, wie durch ein negatives Kulturergebnis festgestellt wurde.
- Vermutlich ausgerottet: Die Ausgangsinfektion wurde am Ende der Behandlung als nicht vorhanden angenommen, da festgestellt wurde, dass es „nichts zu kultivieren“ gab.
- Dokumentiert persistierend: Der infizierende Erreger der Baseline war am Ende der Behandlung vorhanden.
Die Patienten werden auch 3 bis 28 Tage nach der Therapie überwacht.
Analyse Aufgrund der oben genannten kleinen Stichprobengröße (25 Patienten) dient diese Studie als Vorstudie, um Daten zu erhalten, um das Vorhandensein positiver Trends in Bezug auf das Ergebnis bei den mit Daptomycin behandelten Patienten zu bewerten. Wenn dies günstig ist, würde dies eine größere prospektive kontrollierte Studie rechtfertigen, in der eine größere Stichprobengröße eine robustere statistische Analyse ermöglichen würde. Zu den Variablen in der anfänglichen Analyse gehören Antibiotika-Tage, Dauer des Krankenhausaufenthalts auf der Intensivstation und im Krankenhaus sowie die Sterblichkeit.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201
- R Adams Cowley Shock Trauma Center, U. of Maryland Medical Center
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschluss-/Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien :
- Lesen und unterschreiben Sie die Einverständniserklärung. Kann der Patient nicht unterschreiben, wird die Einwilligung von einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt.
- Männlich oder weiblich > 18 Jahre
- Wenn Frau im gebärfähigen Alter, negativer Schwangerschaftstest
- Operative Diagnose einer schweren nekrotisierenden Fasziitis, einer schweren nekrotisierenden Haut- und Weichteilinfektion (z. Fournier-Gangrän)
A) Mindestens drei der folgenden klinischen Anzeichen und Symptome einer lokalen Infektion sollten vorhanden sein:
- Schmerzen, die in keinem Verhältnis zum klinischen Befund stehen
- Druckempfindlichkeit
- Schwellung
- Erythem
- Verhärtung
- Eiterbildung
B) Mindestens 1 der beiden systemischen Bedingungen sollte vorhanden sein:
- Erhöhte Temp.[100.4] oder reduzierte Temp. [<96]
- Leukozytenzahlen > 12,00/m³
Positive Gramfärbung oder Wundkultur, die innerhalb von 3 Kalendertagen vor der ersten Daptomycin-Dosis erhalten wurde.
- positive Gramfärbung würde grampositive Kokken oder grampositive Stäbchen einschließen
- eine positive Wundkultur würde das Wachstum von Staphylokokken und/oder Streptokokken und/oder Enterokokken und/oder Clostridien (Clostridium perfringens) umfassen.
- Wenn der Patient HMG-CoA-Reduktase-Hemmer erhält, werden diese Wirkstoffe zu Beginn der Studie abgesetzt und nach Absetzen von Daptomycin wieder aufgenommen.
Ausschlusskriterien:
- Wenn weiblich, schwanger oder stillend und stillend
- Frühere Antibiotikatherapie mit einer Dauer von mehr als 72 Stunden, es sei denn, der Patient verschlechtert sich klinisch oder hat grampositive Pathogene, die aus der Wunde kultiviert wurden und gegen die aktuelle Antibiotikatherapie resistent sind.
- Andere Infektionsstellen als die Haut, d. h. Osteomyelitis, Meningitis, Bakteriämie usw.
- Bekanntermaßen allergisch oder intolerant gegenüber Studienmedikamenten
- Voraussichtlicher Tod in < 5 Tagen
- Signifikante Nierenfunktionsstörung – Kreatinin-Clearance < 30 m/min
- Eine primäre Diagnose von unkomplizierten Hautinfektionen, wie z. B. Cellulitis, geringfügige postoperative. Wundinfektion, kleiner Dekubitus etc.
- Patienten mit CPK-Ausgangswerten gleich oder größer als dem 10-fachen der oberen Normgrenze ohne Myopathie und einer CPK-Erhöhung von größer oder gleich dem 5-fachen der oberen Normgrenze mit Symptomen einer Myopathie
- Dokumentation der Myoglobinurie zu Beginn der Studie. Die Studie wird über einen Zeitraum von einem Jahr durchgeführt. Wir rechnen mit der Aufnahme von 25 Patienten in die Studie.
Kriterien für den Studienabbruch:
- Wenn der Patient über Myalgien klagt und wie unten angegeben hohe CPK-Werte hat.
- Wenn der Patient Myoglobinurie entwickelt, CPKs gleich oder 10-mal der Obergrenze des Normalwerts ohne Myopathie und CPK-Erhöhung von mehr als 5-mal der Obergrenze des Normalwerts mit Symptomen einer Myopathie.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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ANDERE: Einzelne ARM-Studie
Es handelte sich um eine einarmige Studie mit einer höheren Daptomycin-Dosis, die bei Patienten mit schweren Haut- und Weichteilinfektionen angewendet wurde.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Klinisches Ansprechen auf eine hochdosierte Daptomycin-Therapie am Ende der Behandlung (EOT)
Zeitfenster: Das klinische Ansprechen wurde am Ende der Behandlung gemessen (7-14 Tage)
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Das klinische Ansprechen wurde durch Messung der Wirkung der Therapie auf bestimmte Wundparameter bewertet. Insbesondere Erythem, Verhärtung/Schwellung, Eiterung wurden visuell aufgezeichnet und die Leukozytenzahlen wurden als verbessert angesehen, wenn sie < 12.000/mm³ waren. Das klinische Ansprechen wurde dokumentiert als:
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Das klinische Ansprechen wurde am Ende der Behandlung gemessen (7-14 Tage)
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Klinisches Ansprechen auf eine hochdosierte Daptomycin-Therapie beim Test of Cure (TOC)
Zeitfenster: Das klinische Ansprechen wurde beim Test of Cure (3-28 Tage nach Behandlungsende) gemessen.
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Das klinische Ansprechen wurde durch Messung der Wirkung der Therapie auf bestimmte Wundparameter bewertet. Insbesondere Erythem, Verhärtung/Schwellung, Eiterung wurden visuell aufgezeichnet und die Leukozytenzahlen wurden als verbessert angesehen, wenn sie < 12.000/mm³ waren. Das klinische Ansprechen wurde dokumentiert als:
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Das klinische Ansprechen wurde beim Test of Cure (3-28 Tage nach Behandlungsende) gemessen.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Mikrobiologisches Ansprechen auf eine hochdosierte Daptomycin-Therapie am Ende der Behandlung (EOT) und Test of Cure (TOC)
Zeitfenster: Die mikrobiologische Reaktion wird am Ende der Behandlung (7-14 Tage) und Test of Cure (TOC) (3-28 Tage) gemessen.
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Bakterienkulturen wurden bei allen Patienten erhalten und wiederholt, wenn der Patient einen zweiten chirurgischen Eingriff hatte. Die mikrobiologischen Reaktionen wurden wie folgt dokumentiert:
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Die mikrobiologische Reaktion wird am Ende der Behandlung (7-14 Tage) und Test of Cure (TOC) (3-28 Tage) gemessen.
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Manjari G Joshi, MD, University of Maryland, School of Medicine - Shock Trauma
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Nekrose
- Krankheitsattribute
- Erkrankungen des Bewegungsapparates
- Bakterielle Infektionen
- Bakterielle Infektionen und Mykosen
- Infektionen
- Übertragbare Krankheiten
- Weichteilinfektionen
- Gangrän
- Fasziitis
- Fournier Gangrän
- Fasziitis, nekrotisierend
- Antiinfektiva
- Antibakterielle Mittel
- Daptomycin
Andere Studien-ID-Nummern
- H-26386
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