Daptomicina per il trattamento di gravi infezioni necrotizzanti dei tessuti molli

Al centro traumatologico da shock, la gestione dei pazienti con NSTI è condotta nel modo seguente: tutti i nuovi pazienti con NSTI sono ammessi al centro traumatologico attraverso l'area di ricovero trauma da shock a 12 posti letto. Viene intrapresa la rianimazione emodinamica completa. Il team dei tessuti molli e delle infezioni di guardia viene mobilitato. Si ottengono indagini standard, valutazioni radiografiche e test di laboratorio, tra cui colorazione di Gram e campioni di coltura. Il laboratorio Medical Systems/shock trauma dell'Università del Maryland è utilizzato per studi ematologici, biochimici e batteriologici. Viene istituita una terapia antibiotica empirica aggressiva ad ampio spettro. La terapia antibiotica standard per NSTI in caso di trauma da shock include quanto segue:

Bastoncini Gram negativi: piperacillina/tazobactam o chinoloni o aztreonam/

+ aminoglicosidi Anaerobi: Piperacillina/Tazobactam o Metronidazolo o Clindamicina Cocchi Gram positivi (non MRSA/VRE): Piperacillina/Tazobactam o Clindamicina Cocchi Gram positivi (MRSA): Vancomicina Cocchi Gram positivi (VRE): Linezolid Ai fini di questo studio, la daptomicina sostituire vancomicina, linezolid o clindamicina per la copertura gram-positiva. Una precedente terapia antibiotica, dati colturali, condizioni di comorbilità, anamnesi allergica e altre variabili possono comportare l'istituzione di un diverso regime antibiotico.

Il paziente viene portato nella sala operatoria per il trauma da shock per il debulking del tessuto infetto (escissione e sbrigliamento) e la ricoltura. Dopo l'intervento, il paziente viene trasferito in un'unità di terapia intensiva o critica per ulteriore gestione e monitoraggio. Quando il paziente è stabile, l'HBO viene iniziato entro 12 ore dall'arrivo. Una volta che il paziente è stato arruolato nello studio, verranno seguite le seguenti procedure:

Terapia antibiotica:

Una volta che il paziente avrà acconsentito, verrà avviata la terapia antibiotica. Il regime di combinazione includerà i seguenti farmaci nel dosaggio standard approvato.

• Batteri Gram negativi: Aztreonam o ciprofloxacina / + aminoglicosidi*
• Batteri anaerobici: metronidzolo

• Batteri Gram-positivi: Daptomicina Per tutti i pazienti la dose raccomandata di Daptomicina sarà di 6 mgm/kg/giorno somministrata nell'arco di 30 minuti. Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti obesi ha dimostrato che la daptomicina può essere dosata in base al peso corporeo totale. Non dovrebbe essere richiesto alcun aggiustamento della dose di daptomicina basato esclusivamente sull'obesità (12). Qualsiasi paziente che sviluppa una diminuzione della funzionalità renale durante lo studio fino al punto in cui la sua clearance della creatinina (CrCl) scende al di sotto di 30 ml/min dovrebbe adeguare la dose a 6 mg/kg ogni 48 ore, l'intervallo raccomandato dal pacchetto inserire. Ciò include i pazienti che richiedono l'emodialisi convenzionale. Poiché non sono disponibili dati sulla farmacocinetica (PK) della daptomicina in pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale continua (CRRT), e quindi nessuna raccomandazione per l'aggiustamento del dosaggio, questi pazienti verrebbero rimossi dallo studio e iniziati con un regime di cura standard. La durata del trattamento sarà di 7-14 giorni.

  • Gli aminoglicosidi verranno aggiunti se vi è il sospetto o la documentazione di bastoncini gram-negativi resistenti.

A vari intervalli, verranno raccolte le seguenti informazioni o verranno seguite le procedure: (Vedi programma di studio allegato) Baseline

1. Dati demografici - età, sesso, peso, altezza, residenza in casa di cura
2. Numero e durata dei ricoveri precedenti negli ultimi sei mesi
3. Natura e durata dei sintomi
4. Stato di ammissione inclusi segni vitali, GCS, APACHE, punteggi SIRS, CBC con diff, CPK, lattato, azotemia, creatinina, test di funzionalità epatica, gas del sangue se su ventilatore, colture di ferite aerobiche e anaerobiche.
5. Precedente intervento chirurgico per NSTI - numero e date
6. Condizioni di comorbidità: diabete, malattia vascolare periferica, immunocompromissione, ecc.
7. Antibiotici precedenti negli ultimi sei mesi - dose/via/tipo
8. Precedenti colture di NSTI, presenza di batteri resistenti.
9. Dimensioni della ferita - lunghezza, profondità in cm.
10. Uso di farmaci come gli inibitori della HMG-CoA reduttasi

A vari intervalli, saranno seguite le seguenti procedure:.

• GCS, segni vitali, emocromo, CPK, BUN, creatinina, funzionalità epatica, gas ematici se ventilato
• Dimensioni della ferita in cm
• Intervento chirurgico
• Colture di ferite, (sia aerobiche che anaerobiche), sangue, super infezioni. Preferibilmente si otterranno colture del tessuto sbrigliato o del materiale purulento. Se non è disponibile tessuto o pus, solo allora si otterrà una coltura profonda della ferita. La coltura sarà valutata nel laboratorio microbiologico per colorazione di Gram, coltura (aerobica e anaerobica se già indicata) e sensibilità antimicrobiologica (mediante tecniche CLSI standard (NCCLS). Gli organismi nello studio saranno identificati a livello di genere e specie.
• LOS - ospedale, terapia intensiva
• Medicazione per ferite - tipo
• Uso di medicazioni sottovuoto
• Durata della terapia antibiotica
• Eventi avversi
• Mortalità
• Il paziente sarà valutato clinicamente su base giornaliera da diversi servizi clinici (chirurgia, malattie infettive, terapia intensiva, medicina iperbarica) e i laboratori di sicurezza saranno ottenuti ogni 3-5 giorni. Se un paziente fallisce la terapia, sulla base dei determinanti microbiologici disponibili, il paziente passerà a un regime antibiotico appropriato.

I punti finali dello studio sono i seguenti:

• guarigione clinica a 7-14 giorni
• fallimento clinico in qualsiasi momento dopo 72 ore di trattamento
• se il paziente è clinicamente guarito e vi è persistenza dell'organismo infettivo iniziale nella coltura della ferita, lo studio verrebbe interrotto. Tuttavia, se il paziente sta peggiorando, verrà avviato un trattamento appropriato e il farmaco oggetto dello studio verrà interrotto.
• se il paziente manifesta un evento avverso grave correlato al farmaco in studio, il farmaco in studio verrà interrotto.
• se il paziente decide di revocare il consenso.

Risposta clinica alla fine del trattamento (7-14 giorni) e test di guarigione (3-28 giorni) dopo la fine del trattamento):

• Cura: risoluzione di segni e sintomi* clinicamente significativi associati alla ferita infetta presente al momento dell'ingresso nello studio e non è necessaria alcuna terapia antibiotica aggiuntiva gram-positiva fino alla fine della visita di trattamento.
• Miglioramento: risoluzione parziale dei segni e dei sintomi clinici* della ferita (ad es., sebbene lo stato clinico del paziente non sia tornato completamente al basale pre-infezione, il processo infettivo è stato controllato) e non è necessaria alcuna terapia antibiotica Gram-positiva aggiuntiva fino al visita di fine trattamento.
• Fallimento: nessuna risposta o peggioramento dei segni e sintomi clinici dell'infezione; o sono presenti nuovi segni e sintomi di infezione; o è necessaria un'ulteriore terapia antibiotica Gram-positiva fino alla fine della visita di trattamento.

• Impossibile valutare: Impossibile determinare la risposta; ad esempio, nessuna valutazione eseguita al punto temporale o somministrazione di antibiotici non studiati efficaci contro un agente patogeno dello studio.

  * Segni e sintomi clinicamente significativi sono:

• dolore sproporzionato rispetto ai reperti clinici
• tenerezza alla palpazione
• temperature elevate.[100.4] o temperature ridotte.[>96]
• Conta leucocitaria > 12.000/mm3
• rigonfiamento
• eritema
• indurimento
• formazione di pus

Risposta microbiologica alla fine del trattamento e visita del test di cura:

• Eradicazione documentata: l'agente patogeno infettante al basale era assente alla fine del trattamento, come determinato da un risultato colturale negativo.
• Presunta eradicata: si presumeva che l'infezione al basale fosse assente alla fine del trattamento in quanto determinato che non c'era "nulla da colturare".
• Persistente documentato: il patogeno infettante al basale era presente alla fine del trattamento.

I pazienti saranno inoltre monitorati per 3-28 giorni dopo la terapia.

Analisi A causa della piccola dimensione del campione (25 pazienti) sopra indicata, questo studio servirà come studio preliminare per ottenere dati per valutare la presenza di tendenze positive in termini di esito nei pazienti trattati con Daptomicina. Se favorevole, ciò giustificherebbe uno studio prospettico controllato più ampio in cui una dimensione del campione più ampia consentirebbe un'analisi statistica più solida. Le variabili nell'analisi iniziale includeranno i giorni di antibiotici, l'unità di terapia intensiva, la durata della degenza ospedaliera e la mortalità.