Somatostatin v polycystické ledvině: dlouhodobá tříletá následná studie (ALADIN)

Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKD) je nejčastější dědičné onemocnění ledvin, které je v západních zemích zodpovědné za 8 % až 10 % případů konečného onemocnění ledvin (ESRD).

Při srovnatelných úrovních kontroly krevního tlaku a proteinurie mají pacienti s ADPKD rychlejší pokles glomerulární filtrace (GFR) než pacienti s jinými renálními chorobami a nezdá se, že by jim léčba ACE inhibitory byla prospěšná ve stejném rozsahu. Přiměřeným vysvětlením výše uvedených zjištění je, že u ADPKD je progrese do značné míry závislá na vývoji a růstu cyst a sekundárním narušení normální tkáně. Renoprotektivní intervence u ADPKD – kromě dosažení maximálního snížení arteriálního krevního tlaku a proteinurie a omezení účinků dalších potenciálních promotorů progrese onemocnění, jako je dyslipidémie, chronická hyperglykémie nebo kouření – by tedy měly být také specificky zaměřeny na nápravu dysregulace růst epiteliálních buněk, sekrece a interakce matrice charakteristické pro onemocnění.

Tekutá náplň ledvinových cyst v lidské polycystické ledvině je tvořena hlavně sekrečním procesem tubulárního epitelu vystýlajícího cysty. Sekrece a reabsorpce probíhají přibližně stejnou rychlostí, sekrece je o něco vyšší, takže množství tekutiny v cystách se v průběhu času pomalu zvyšuje. Stejný proces, prostřednictvím sekundárního aktivního transportu chloridů, se také podílí na sekreci tekutiny do lumen proximálních tubulů u teleost a elasmobranch ryb. Je zajímavé, že tento proces transportu chloridů může být výrazně inhibován somatostatinem, jak bylo prokázáno v rektální žláze žraloka.

V poslední době jsou dostupné analogy somatostatinu, které se používají se zanedbatelnými vedlejšími účinky pro dlouhodobou léčbu nádorů (až 8-12 měsíců). K hodnocení snášenlivosti a bezpečnosti dlouhodobě působícího somatostatinu u pacientů s ADPKD byla nedávno provedena prospektivní zkřížená kontrolovaná studie. Tato pilotní studie prokázala bezpečnost šestiměsíční léčby dlouhodobě působícím somatostatinem u pacientů s ADPKD. Navíc procento zvýšení celkového objemu ledvin bylo významně nižší u pacientů na somatostatinu než u pacientů s placebem. Předběžné údaje o pozdním stadiu ADPKD také naznačují, že ztráta renální funkce u těchto pacientů úzce koreluje se zvýšením objemu ledvin odebraných malými cystami (<5 mm3), ale nikoli celkovým objemem cyst.

Celkově tato zjištění poskytují základ pro navržení dlouhodobé studie u pacientů s ADPKD, jejímž cílem je zdokumentovat účinnost léčby somatostatinem při prevenci dalšího zvýšení nebo dokonce snížení celkového objemu ledvin a objemu ledvin zabraného malými cystami, případně zastavení ledvin progrese onemocnění.

Cíle

Obecným cílem studie je porovnat vliv tříleté léčby dlouhodobě působícím somatostatinem nebo placebem na progresi onemocnění u pacientů s ADPKD a normální funkcí ledvin nebo mírnou až středně těžkou renální insuficiencí. Konkrétně budou sledovány následující cíle:

Primární Pro srovnání u somatostatinových a placebových ADPKD skupin změn oproti výchozí hodnotě celkového objemu ledvin po 1 a 3 letech následného sledování (odhadem podle kontrastu gadolinia a T2-váženého zobrazení magnetickou rezonancí, MRI).

Sekundární

1. Jako sekundární koncové body účinnosti budou následující parametry (absolutní a procentuální změna oproti výchozí hodnotě podle analýzy MRI) porovnány ve dvou skupinách ADPKD na začátku, po 1 a 3 letech sledování:

   • Objem cysty ledvin
   • Celkový objem ledvinového parenchymu
   • Zbytkový objem ledvin
   • Objem ledvinového parenchymu zachycovaný malými cystami (<5 mm3)

2. Další funkční parametry budou porovnány ve dvou skupinách na začátku a po 1, 2, 3 letech následného sledování takto:

   • Systolický a diastolický krevní tlak
   • GFR (plazmatická clearance iohexolu)
   • GFR (nad výchozí)
   • RPF (plazmatická clearance PAH)
   • Koncentrace kreatininu v séru
   • Diuréza
   • Rychlost vylučování bílkovin močí za 24 hodin
   • 24 hodinová rychlost vylučování albuminu močí
   • Koncentrace proteinu, albuminu a kreatininu ve vzorcích ranní moči
   • Poměr protein/kreatinin ve vzorcích ranní moči na místě
   • Poměr albumin/kreatinin ve vzorcích ranní moči na místě
   • Koncentrace sodíku, močoviny, glukózy, fosforu v moči (24hodinové vzorky)
   • Osmolalita moči (vypočteno)
3. Rovněž budou provedeny korelační analýzy mezi MRI a funkčními parametry

Pacienti Pacienti zařazení do této dlouhodobé následné studie jsou pacienti s ADPKD a normální funkcí ledvin nebo mírnou až středně těžkou renální insuficiencí (odhadovaná GFR >40 ml/min/1,73 m2 podle rovnice MDRD), žádný důkaz souvisejícího systémového onemocnění, onemocnění ledvinového parenchymu nebo močových cest a žádná specifická kontraindikace studovaného léku.