Somatostatina nel rene policistico: uno studio di follow-up a lungo termine di tre anni (ALADIN)

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale ereditaria più comune, responsabile dell'8-10% dei casi di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nei paesi occidentali.

A livelli comparabili di controllo della pressione arteriosa e proteinuria, i pazienti con ADPKD hanno un declino più rapido della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rispetto a quelli con altre malattie renali e non sembrano beneficiare nella stessa misura della terapia con ACE inibitori. Una spiegazione ragionevole per i risultati di cui sopra è che nell'ADPKD la progressione dipende in gran parte dallo sviluppo e dalla crescita delle cisti e dalla rottura secondaria del tessuto normale. Pertanto, gli interventi nefroprotettivi nell'ADPKD - oltre a raggiungere la massima riduzione della pressione arteriosa e della proteinuria e a limitare gli effetti di ulteriori potenziali promotori della progressione della malattia come la dislipidemia, l'iperglicemia cronica o il fumo - dovrebbero anche mirare specificamente a correggere la disregolazione della crescita delle cellule epiteliali, secrezione e interazioni con la matrice caratteristiche della malattia.

Il fluido che riempie le cisti renali nel rene policistico umano è formato principalmente da un processo di secrezione dell'epitelio tubulare che riveste le cisti. La secrezione e il riassorbimento avvengono all'incirca alla stessa velocità, con una secrezione leggermente superiore, in modo che la quantità di fluido nelle cisti aumenti lentamente nel tempo. Lo stesso processo, tramite il trasporto secondario di cloruro attivo, è anche coinvolto nella secrezione di fluido nel lume dei tubuli prossimali nei pesci teleostei ed elasmobranchi. È interessante notare che questo processo di trasporto del cloruro può essere marcatamente inibito dalla somatostatina, come dimostrato nella ghiandola rettale dello squalo.

Recentemente, gli analoghi della somatostatina sono diventati disponibili e utilizzati con effetti collaterali trascurabili per il trattamento a lungo termine dei tumori (fino a 8-12 mesi). Per valutare la tollerabilità e la sicurezza della somatostatina a lunga durata d'azione nei pazienti con ADPKD, è stato recentemente condotto uno studio prospettico cross-over controllato. Questo studio pilota ha dimostrato la sicurezza del trattamento di sei mesi con somatostatina a lunga durata d'azione in pazienti con ADPKD. Inoltre, l'aumento percentuale del volume renale totale era significativamente inferiore nei pazienti trattati con somatostatina rispetto a quelli trattati con placebo. I dati preliminari sull'ADPKD in stadio avanzato suggeriscono anche che la perdita della funzione renale in questi pazienti è strettamente correlata con l'aumento del volume renale assorbito dalle piccole cisti (<5 mm3), ma non con il volume totale della cisti.

Complessivamente, questi risultati forniscono la base per la progettazione di uno studio a lungo termine nei pazienti con ADPKD volto a documentare l'efficacia del trattamento con somatostatina nel prevenire un ulteriore aumento o addirittura una riduzione del volume totale del rene e del volume renale occupato da piccole cisti, arrestando infine il rene progressione della malattia.

Obiettivi

Lo scopo generale dello studio è quello di confrontare gli effetti sulla progressione della malattia di tre anni di trattamento con somatostatina a lunga durata d'azione o placebo in pazienti con ADPKD e funzione renale normale o insufficienza renale da lieve a moderata. Nello specifico si perseguiranno le seguenti finalità:

Primario Confrontare nei gruppi ADPKD con somatostatina e placebo la variazione rispetto al basale del volume totale del rene a 1 e 3 anni di follow-up (stimata mediante mezzo di contrasto con gadolinio e risonanza magnetica pesata in T2, MRI).

Secondario

1. Come endpoint secondari di efficacia, i seguenti parametri (variazione assoluta e percentuale rispetto al basale mediante analisi MRI) saranno confrontati nei due gruppi ADPKD al basale, a 1 e 3 anni di follow-up:

   • Volume della cisti renale
   • Volume parenchimale renale totale
   • Volume renale residuo
   • Volume parenchimale renale occupato da piccole cisti (<5 mm3)

2. Ulteriori parametri funzionali saranno confrontati nei due gruppi al basale e al follow-up di 1, 2, 3 anni come segue:

   • Pressione arteriosa sistolica e diastolica
   • GFR (clearance ioexolo plasmatica)
   • VFG (oltre il basale)
   • RPF (clearance plasmatica di PAH)
   • Concentrazione di creatinina sierica
   • Diuresi
   • Tasso di escrezione proteica urinaria nelle 24 ore
   • Tasso di escrezione urinaria di albumina nelle 24 ore
   • Concentrazioni di proteine, albumina e creatinina su campioni di urina del mattino
   • Rapporto proteine/creatinina su campioni spot di urina mattutina
   • Rapporto albumina/creatinina su campioni spot di urina mattutina
   • Concentrazioni urinarie di sodio, urea, glucosio, fosforo (campioni delle 24 ore)
   • Osmolalità urinaria (calcolata)
3. Verranno inoltre eseguite analisi di correlazione tra MRI e parametri funzionali

Pazienti I pazienti arruolati in questo studio di follow-up a lungo termine sono quelli con ADPKD e funzionalità renale normale o insufficienza renale da lieve a moderata (GFR stimato >40 ml/min/1,73 m2 secondo l'equazione MDRD), nessuna evidenza di malattia sistemica, del parenchima renale o del tratto urinario associata e nessuna controindicazione specifica al farmaco in studio.