Somatostatin in polyzystischer Niere: eine langfristige dreijährige Folgestudie (ALADIN)

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste erbliche Nierenerkrankung und für 8 % bis 10 % der Fälle von terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) in den westlichen Ländern verantwortlich.

Bei vergleichbarer Blutdruckkontrolle und Proteinurie weisen Patienten mit ADPKD einen schnelleren Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR) auf als Patienten mit anderen Nierenerkrankungen und scheinen nicht im gleichen Maße von einer ACE-Hemmer-Therapie zu profitieren. Eine vernünftige Erklärung für die obigen Befunde ist, dass die Progression bei ADPKD weitgehend von der Entwicklung und dem Wachstum von Zysten und sekundären Störungen des normalen Gewebes abhängt. Daher sollten renoprotektive Interventionen bei ADPKD – zusätzlich zur Erreichung einer maximalen Senkung des arteriellen Blutdrucks und der Proteinurie und zur Begrenzung der Auswirkungen zusätzlicher potenzieller Promotoren der Krankheitsprogression wie Dyslipidämie, chronische Hyperglykämie oder Rauchen – auch gezielt darauf abzielen, die Dysregulation zu korrigieren Epithelzellwachstum, Sekretion und Matrixwechselwirkungen, die für die Krankheit charakteristisch sind.

Die Flüssigkeit, die Nierenzysten in menschlichen polyzystischen Nieren füllt, wird hauptsächlich durch einen Sekretionsprozess des röhrenförmigen Epithels gebildet, das die Zysten auskleidet. Sekretion und Resorption erfolgen etwa gleich schnell, wobei die Sekretion etwas höher ist, so dass die Flüssigkeitsmenge in den Zysten mit der Zeit langsam zunimmt. Derselbe Prozess ist über den sekundären aktiven Chloridtransport auch an der Sekretion von Flüssigkeit in das Lumen der proximalen Tubuli bei Knochenfischen und Elasmobranchierfischen beteiligt. Interessanterweise kann dieser Prozess des Chloridtransports durch Somatostatin deutlich gehemmt werden, wie in der rektalen Drüse des Hais gezeigt wurde.

Seit kurzem sind Somatostatin-Analoga verfügbar und werden mit vernachlässigbaren Nebenwirkungen zur Langzeitbehandlung von Tumoren (bis zu 8–12 Monate) verwendet. Um die Verträglichkeit und Sicherheit von langwirksamem Somatostatin bei ADPKD-Patienten zu bewerten, wurde kürzlich eine prospektive, kontrollierte Crossover-Studie durchgeführt. Diese Pilotstudie demonstrierte die Sicherheit einer sechsmonatigen Behandlung mit langwirksamem Somatostatin bei Patienten mit ADPKD. Darüber hinaus war die prozentuale Zunahme des Gesamtnierenvolumens bei Patienten unter Somatostatin signifikant geringer als unter Placebo. Vorläufige Daten zur ADPKD im Spätstadium deuten auch darauf hin, dass der Verlust der Nierenfunktion bei diesen Patienten eng mit der Zunahme des Nierenvolumens kleiner Zysten (< 5 mm3) korreliert, jedoch nicht mit dem Gesamtzystenvolumen.

Insgesamt bilden diese Ergebnisse die Grundlage für die Gestaltung einer Langzeitstudie bei ADPKD-Patienten, die darauf abzielt, die Wirksamkeit der Somatostatinbehandlung bei der Verhinderung einer weiteren Zunahme oder sogar Verringerung des Gesamtnierenvolumens und des von kleinen Zysten eingenommenen Nierenvolumens zu dokumentieren, was schließlich zu einem Nierenstillstand führen kann Krankheitsprogression.

Ziele

Das allgemeine Ziel der Studie ist der Vergleich der Auswirkungen einer dreijährigen Behandlung mit langwirksamem Somatostatin oder Placebo auf den Krankheitsverlauf bei Patienten mit ADPKD und normaler Nierenfunktion oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Konkret werden folgende Ziele verfolgt:

Primär Zum Vergleich der Veränderung des Gesamtnierenvolumens gegenüber dem Ausgangswert in den Somatostatin- und Placebo-ADPKD-Gruppen nach 1 und 3 Jahren Nachbeobachtung (geschätzt durch Gadolinium-kontrastverstärkte und T2-gewichtete Magnetresonanztomographie, MRT).

Sekundär

1. Als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte werden die folgenden Parameter (absolute und prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert gemäß MRT-Analyse) in den beiden ADPKD-Gruppen zu Studienbeginn, nach 1 und 3 Jahren Follow-up verglichen:

   • Volumen der Nierenzyste
   • Gesamtvolumen des Nierenparenchyms
   • Restvolumen der Niere
   • Nierenparenchymvolumen, das von kleinen Zysten (<5 mm3) aufgenommen wird

2. Zusätzliche funktionelle Parameter werden in den beiden Gruppen zu Studienbeginn und nach 1, 2, 3 Jahren wie folgt verglichen:

   • Systolischer und diastolischer Blutdruck
   • GFR (Plasma-Iohexol-Clearance)
   • GFR (über Grundlinie)
   • RPF (Plasma-PAH-Clearance)
   • Serum-Kreatinin-Konzentration
   • Diurese
   • 24-Stunden-Proteinausscheidungsrate im Urin
   • 24-Stunden-Urin-Albumin-Ausscheidungsrate
   • Protein-, Albumin-, Kreatinin-Konzentrationen in Spot-Morgenurinproben
   • Protein/Kreatinin-Verhältnis in den Morgenurinproben vor Ort
   • Albumin/Kreatinin-Verhältnis bei Morgenurinproben vor Ort
   • Natrium-, Harnstoff-, Glukose-, Phosphorkonzentrationen im Urin (24-Stunden-Proben)
   • Urinosmolalität (berechnet)
3. Korrelationsanalysen zwischen MRT und funktionellen Parametern werden ebenfalls durchgeführt

Patienten Patienten, die in diese Langzeit-Follow-up-Studie aufgenommen werden, sind solche mit ADPKD und normaler Nierenfunktion oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte GFR > 40 ml/min/1,73 m2 nach MDRD-Gleichung), kein Hinweis auf eine assoziierte systemische, renale Parenchym- oder Harnwegserkrankung und keine spezifische Kontraindikation für das Studienmedikament.