Somatostatyna w policystycznych nerkach: długoterminowe trzyletnie badanie uzupełniające (ALADIN)

Autosomalna dominująca policystyczna choroba nerek (ADPKD) jest najczęstszą dziedziczną chorobą nerek, odpowiadającą za 8% do 10% przypadków schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) w krajach zachodnich.

Przy porównywalnym poziomie kontroli ciśnienia krwi i białkomoczu u pacjentów z ADPKD wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) spada szybciej niż u pacjentów z innymi chorobami nerek i wydaje się, że leczenie inhibitorami ACE nie przynosi takich samych korzyści. Rozsądnym wyjaśnieniem powyższych ustaleń jest to, że progresja ADPKD jest w dużej mierze zależna od rozwoju i wzrostu torbieli oraz wtórnego uszkodzenia normalnej tkanki. Zatem interwencje nerkoprotekcyjne w ADPKD – oprócz uzyskania maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i białkomoczu oraz ograniczenia wpływu dodatkowych potencjalnych promotorów progresji choroby, takich jak dyslipidemia, przewlekła hiperglikemia czy palenie tytoniu – powinny być także ukierunkowane na korektę dysregulacji wzrost komórek nabłonka, wydzielanie i interakcje z macierzą charakterystyczne dla choroby.

Płyn wypełniający torbiele nerkowe w nerkach wielotorbielowatych człowieka powstaje głównie w procesie wydzielniczym nabłonka cewkowego wyścielającego torbiele. Wydzielanie i ponowne wchłanianie odbywają się w przybliżeniu w tym samym tempie, przy czym wydzielanie jest nieco wyższe, tak że ilość płynu w cystach rośnie powoli w czasie. Ten sam proces, poprzez wtórny transport aktywnego chlorku, jest również zaangażowany w wydzielanie płynu do światła kanalików proksymalnych u ryb teleost i spodoustych. Co ciekawe, ten proces transportu chlorków może być znacznie hamowany przez somatostatynę, jak wykazano w gruczole odbytniczym rekina.

W ostatnim czasie analogi somatostatyny stały się dostępne i stosowane ze znikomymi skutkami ubocznymi w długotrwałym leczeniu nowotworów (do 8-12 miesięcy). Aby ocenić tolerancję i bezpieczeństwo długo działającej somatostatyny u pacjentów z ADPKD, niedawno przeprowadzono prospektywne kontrolowane badanie krzyżowe. To badanie pilotażowe wykazało bezpieczeństwo sześciomiesięcznego leczenia długo działającą somatostatyną u pacjentów z ADPKD. Ponadto procentowy wzrost całkowitej objętości nerek był istotnie niższy u pacjentów otrzymujących somatostatynę niż u pacjentów otrzymujących placebo. Wstępne dane dotyczące późnego stadium ADPKD sugerują również, że utrata funkcji nerek u tych pacjentów ściśle koreluje ze wzrostem objętości nerek pobieranej przez małe torbiele (<5 mm3), ale nie z całkowitą objętością torbieli.

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te stanowią podstawę do zaprojektowania długoterminowego badania u pacjentów z ADPKD, którego celem jest udokumentowanie skuteczności leczenia somatostatyną w zapobieganiu dalszemu zwiększaniu lub nawet zmniejszaniu całkowitej objętości nerek i objętości nerek zajmowanej przez małe torbiele, ostatecznie zatrzymując czynność nerek postęp choroby.

Celuje

Ogólnym celem badania jest porównanie wpływu trzyletniego leczenia długo działającą somatostatyną lub placebo na progresję choroby u pacjentów z ADPKD i prawidłową czynnością nerek lub łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. W szczególności realizowane będą następujące cele:

Pierwszorzędowe Porównanie zmian całkowitej objętości nerek w grupie somatostatyny i placebo w grupie ADPKD w porównaniu z wartością wyjściową po 1 i 3 latach obserwacji (oszacowanej za pomocą rezonansu magnetycznego wzmocnionego gadolinem i T2-zależnego rezonansu magnetycznego, MRI).

Wtórny

1. Jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zostaną porównane następujące parametry (bezwzględna i procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej na podstawie analizy MRI) w dwóch grupach ADPKD na początku badania, po 1 i 3 latach obserwacji:

   • Objętość torbieli nerki
   • Całkowita objętość miąższu nerki
   • Resztkowa objętość nerek
   • Objętość miąższu nerki zajmowana przez małe torbiele (<5 mm3)

2. Dodatkowe parametry czynnościowe zostaną porównane w obu grupach na początku badania oraz po 1, 2, 3 latach obserwacji w następujący sposób:

   • Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi
   • GFR (klirens joheksolu w osoczu)
   • GFR (powyżej linii podstawowej)
   • RPF (klirens WWA w osoczu)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy
   • Diureza
   • 24-godzinna szybkość wydalania białka z moczem
   • 24-godzinny wskaźnik wydalania albumin z moczem
   • Stężenia białka, albumin, kreatyniny w porannych próbkach moczu
   • Stosunek białka do kreatyniny w porannych próbkach moczu
   • Stosunek albumina/kreatynina w porannych próbkach moczu
   • Stężenia sodu, mocznika, glukozy, fosforu w moczu (próbki 24-godzinne)
   • Osmolalność moczu (obliczona)
3. Przeprowadzone zostaną również analizy korelacji między MRI a parametrami czynnościowymi

Pacjenci Pacjenci włączeni do tego długoterminowego badania kontrolnego to pacjenci z ADPKD i prawidłową czynnością nerek lub łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (szacowany GFR >40 ml/min/1,73 m2 według równania MDRD), brak dowodów na współistniejącą chorobę ogólnoustrojową, miąższową nerek lub dróg moczowych oraz brak konkretnych przeciwwskazań do stosowania badanego leku.