Somatostatin i polycystisk nyre: en langsigtet treårig opfølgningsundersøgelse (ALADIN)

Autosomal dominant polycystisk nyresygdom (ADPKD) er den mest almindelige arvelige nyresygdom, ansvarlig for 8% til 10% af tilfældene af slutstadie nyresygdom (ESRD) i vestlige lande.

Ved sammenlignelige niveauer af blodtrykskontrol og proteinuri har patienter med ADPKD et hurtigere fald i glomerulær filtrationshastighed (GFR) end dem med andre nyresygdomme og ser ikke ud til at have samme gavn af ACE-hæmmerbehandling. En rimelig forklaring på ovenstående fund er, at i ADPKD er progression i høj grad afhængig af udvikling og vækst af cyster og sekundær forstyrrelse af normalt væv. Således bør genbeskyttende indgreb i ADPKD - ud over at opnå maksimal reduktion af arterielt blodtryk og proteinuri og for at begrænse virkningerne af yderligere potentielle promotorer for sygdomsprogression såsom dyslipidæmi, kronisk hyperglykæmi eller rygning - også specifikt sigte mod at korrigere dysreguleringen af epitelcellevækst, sekretion og matrixinteraktioner, der er karakteristiske for sygdommen.

De væskefyldende nyrecyster i human polycystisk nyre dannes hovedsageligt af en sekretionsproces af det tubulære epitel, der beklæder cysterne. Sekretion og re-absorption foregår med nogenlunde samme hastighed, med sekretion lidt højere, så væskemængden i cysterne stiger langsomt over tid. Den samme proces, via den sekundære aktive chloridtransport, er også involveret i udskillelsen af ​​væske i lumen af ​​proksimale tubuli hos teleost- og elasmobranch-fisk. Af interesse kan denne proces med chloridtransport være markant hæmmet af somatostatin, som vist i hajens rektalkirtel.

For nylig er somatostatinanaloger blevet tilgængelige og brugt med ubetydelige bivirkninger til langtidsbehandling af tumorer (op til 8-12 måneder). For at evaluere tolerabiliteten og sikkerheden af ​​langtidsvirkende somatostatin hos ADPKD-patienter er der for nylig blevet udført en prospektiv cross-over kontrolleret undersøgelse. Denne pilotundersøgelse viste sikkerheden ved seks måneders behandling af langtidsvirkende somatostatin hos patienter med ADPKD. Desuden var den procentvise stigning i total nyrevolumen signifikant lavere hos patienter på somatostatin end hos placebo. Foreløbige data om ADPKD på sent stadium tyder også på, at tab af nyrefunktion hos disse patienter er tæt korreleret med stigningen i nyrevolumen taget af små cyster (<5 mm3), men ikke totalt cystevolumen.

Samlet set danner disse resultater grundlaget for at designe et langtidsstudie med ADPKD-patienter med det formål at dokumentere effektiviteten af ​​somatostatin-behandlingen til at forhindre yderligere stigning eller endda reduktion af det totale nyrevolumen og det renale volumen optaget af små cyster, hvilket i sidste ende standser nyren. sygdomsprogression.

Mål

Det generelle formål med undersøgelsen er at sammenligne virkningerne på sygdomsprogression af tre års behandling med langtidsvirkende somatostatin eller placebo hos patienter med ADPKD og normal nyrefunktion eller let til moderat nyreinsufficiens. Konkret vil følgende mål blive forfulgt:

Primær For at sammenligne i somatostatin- og placebo-ADPKD-grupper ændringen over baseline af det totale nyrevolumen ved 1 og 3 års opfølgning (estimeret ved gadoliniumkontrastforstærket og T2-vægtet magnetisk resonansbilleddannelse, MRI).

Sekundær

1. Som sekundære effektmål vil følgende parametre (absolut og procentvis ændring i forhold til baseline ved MRI-analyse) blive sammenlignet i de to ADPKD-grupper ved baseline, ved 1 og 3 års opfølgning:

   • Renal cyste volumen
   • Samlet renal parenkymvolumen
   • Resterende nyrevolumen
   • Renal parenkymvolumen optaget af små cyster (<5 mm3)

2. Yderligere funktionelle parametre vil blive sammenlignet i de to grupper ved baseline og ved 1, 2, 3 års opfølgning som følger:

   • Systolisk og diastolisk blodtryk
   • GFR (plasma iohexol clearance)
   • GFR (over baseline)
   • RPF (plasma PAH clearance)
   • Serum kreatinin koncentration
   • Diurese
   • 24 timers urinproteinudskillelseshastighed
   • 24 timers udskillelse af albumin i urinen
   • Protein-, albumin-, kreatininkoncentrationer på pletprøver af morgenurin
   • Protein/kreatinin-forhold på pletprøver af morgenurin
   • Albumin/kreatinin-forhold på pletprøver af morgenurin
   • Koncentrationer af natrium, urinstof, glukose, fosfor i urinen (24 timers prøver)
   • Urin osmolalitet (beregnet)
3. Korrelationsanalyser mellem MR og funktionelle parametre vil også blive udført

Patienter Patienter inkluderet i denne langtidsopfølgningsundersøgelse er dem med ADPKD og normal nyrefunktion eller mild til moderat nyreinsufficiens (estimeret GFR >40 ml/min/1,73 m2 ved MDRD-ligning), ingen tegn på associeret systemisk, renal parenkymal eller urinvejssygdom og ingen specifik kontraindikation for undersøgelseslægemidlet.