Cediranib maleát při léčbě pacientů s maligním mezoteliomem, který nelze odstranit chirurgicky

Provedli jsme multicentrickou studii fáze II s cediranibem u pacientů s neresekovatelným, histologicky potvrzeným maligním mezoteliomem (MM), kteří podstoupili <=1 předchozí režim chemoterapie. Primárním cílovým parametrem byla míra objektivní odpovědi. Počáteční dávka cediranibu byla 45 mg denně během 28denního cyklu. Kvůli značné toxicitě byla počáteční dávka následně snížena na 30 mg denně.

Hodnocení před léčbou zahrnovalo anamnézu a fyzikální vyšetření, kompletní krevní obraz a diferenciál, chemický panel, těhotenský test a počítačovou tomografii (CT) hrudníku, břicha a pánve, pokud je to relevantní. Anamnéza a fyzikální vyšetření byly opakovány každých 14 dní a laboratorní hodnocení včetně kompletního krevního obrazu s diferenciálem, sérovým chemickým panelem a analýzou moči byla opakována každých 7 dní. Pacientům bylo poskytnuto zařízení na monitorování krevního tlaku a deník, do kterého se zaznamenávaly hodnoty krevního tlaku dvakrát denně.

Pacienti dostávali minimálně 2 cykly, pokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo rychlé klinické progresi onemocnění. Odpověď byla hodnocena pomocí CT zobrazení každé dva cykly. Potvrzující snímky měly být získány alespoň 4 týdny po počáteční dokumentaci objektivní úplné nebo částečné odpovědi.

Cediranib byl podáván perorálně jednou denně ve dnech 1 až 28 28denního cyklu. Cediranib se zpočátku podával v dávce 45 mg denně, ale kvůli značné míře toxicity byl protokol v červnu 2007 upraven tak, aby se počáteční dávka snížila na 30 mg denně. Cediranib byl užíván 1 hodinu (h) před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Byla povolena pouze jedna úprava dávky. Když byla počáteční dávka cediranibu 45 mg, úroveň dávky 1 byla 30 mg denně. Po změně protokolu byla úroveň dávky 1 20 mg denně. Další snížení dávky bylo povoleno podle uvážení zkoušejícího pouze v případě, že pacient dostával klinický přínos z cediranibu po dobu > 3 měsíců. Pacienti podstupují během studie periodicky odběr krve pro biomarkerové a volitelné farmakogenomické korelativní studie. Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po dobu až 8 týdnů.

Nežádoucí účinky byly hodnoceny podle Common Toxicity Criteria verze 3.0 National Cancer Institute. Dávka byla snížena pro nehematologickou toxicitu stupně 3 nebo vyšší přisuzovanou cediranibu nebo hematologickou toxicitu stupně 4, pokud toxicita trvala > 5 dnů a neustoupila <= stupeň 2. Maximální antihypertenzní léčba byla definována jako užívání 4 antihypertenziv > 2 týdny v plné dávce. U pacientů s antihypertenzní terapií, kteří měli zvýšení systolického krevního tlaku (SBP) >=140 mmHg nebo diastolického krevního tlaku (DBP) >=90 mmHg na 2 samostatných měřeních během 48 hodin, byla dávka cediranibu udržována bez přerušení. bylo zvýšeno dávkování současné antihypertenzní léčby nebo bylo zahájeno podávání dalšího antihypertenziva. Pokud 2 naměřené hodnoty ukázaly SBP >=180 mmHg nebo DBP >=105 mmHg během 1 týdne, byl cediranib ponechán a došlo buď ke zvýšení dávkování současné antihypertenzní léčby, nebo bylo přidáno další antihypertenzivum. Obnovení léčby cediranibem bylo povoleno až poté, co byl krevní tlak < 140/90 mmHg. Pokud 2 naměřené hodnoty krevního tlaku zaznamenaly SBP >=160 mmHg nebo DBP >=105 mmHg 1 h po sobě během 48 hodin u pacienta, který již byl na maximální antihypertenzní léčbě, byl cediranib zastaven a léčba byla obnovena o 1 dávku nižší, když krevní tlak byl <160/105.

PRVNÍ CÍL:

I. Určete míru objektivní odpovědi u pacientek s maligním pleurálním, peritoneálním mezoteliomem nebo mezoteliomem tunica vaginalis, který není vhodný pro kurativní operaci a kteří jsou léčeni AZD2171 (cediranib maleát).

DRUHÉ CÍLE:

I. Určete přežití bez progrese u pacientů léčených AZD2171. II. Určete toxicitu u pacientů léčených AZD2171. III. Určete medián a celkové přežití pacientů léčených AZD2171.

TERCIÁRNÍ CÍLE:

I. Vytvořte předběžná data týkající se potenciálního využití farmakogenomických a plazmatických/sérových biomarkerů angiogeneze jako prediktivních nebo prognostických markerů pro budoucí výzkumy tohoto léku u maligního mezoteliomu.