Maleato de cediranib en el tratamiento de pacientes con mesotelioma maligno que no se puede extirpar mediante cirugía

Realizamos un ensayo multicéntrico de fase II de cediranib en pacientes con mesotelioma maligno (MM) irresecable confirmado histológicamente que habían recibido <= 1 régimen previo de quimioterapia. El punto final primario fue la tasa de respuesta objetiva. La dosificación inicial de cediranib fue de 45 mg diarios durante un ciclo de 28 días. Debido a la toxicidad sustancial, la dosis inicial se redujo posteriormente a 30 mg al día.

La evaluación previa al tratamiento incluyó un historial médico y un examen físico, hemograma completo y diferencial, panel de química, prueba de embarazo y una tomografía computarizada (TC) del tórax, el abdomen y la pelvis, si corresponde. Se repitieron los antecedentes y el examen físico cada 14 días y las evaluaciones de laboratorio, incluido un hemograma completo con fórmula leucocitaria, panel de química sérica y análisis de orina, se repitieron cada 7 días. A los pacientes se les proporcionó un dispositivo de control de la presión arterial y un diario para registrar sus lecturas de presión arterial dos veces al día.

Los pacientes recibieron un mínimo de 2 ciclos a menos que ocurriera una toxicidad inaceptable o una progresión clínica rápida de la enfermedad. La respuesta se evaluó mediante imágenes de TC cada dos ciclos. Las exploraciones de confirmación debían obtenerse al menos 4 semanas después de la documentación inicial de una respuesta objetiva completa o parcial.

Cediranib se administró por vía oral una vez al día en los días 1 a 28 de un ciclo de 28 días. Cediranib se dosificó inicialmente a 45 mg diarios, pero debido a las tasas sustanciales de toxicidad, el protocolo se modificó en junio de 2007 para disminuir la dosis inicial a 30 mg diarios. Cediranib se tomó 1 hora (h) antes o 2 h después de las comidas. Sólo se permitió una modificación de la dosis. Cuando la dosis inicial de cediranib era de 45 mg, el nivel de dosis 1 era de 30 mg al día. Después de la modificación del protocolo, el nivel de dosis 1 fue de 20 mg al día. Se permitieron reducciones de dosis adicionales a discreción del investigador solo si el paciente había recibido un beneficio clínico de cediranib durante > 3 meses. Los pacientes se someten a una extracción de sangre periódicamente durante el estudio de biomarcadores y estudios correlativos farmacogenómicos opcionales. Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes durante un máximo de 8 semanas.

Los efectos adversos se calificaron de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0. La dosis se redujo para toxicidad no hematológica de grado 3 o mayor atribuible a cediranib o toxicidad hematológica de grado 4 si la toxicidad duraba > 5 días y no se resolvía a <= grado 2. La terapia antihipertensiva máxima se definió como tomar 4 agentes antihipertensivos por >2 semanas con la dosis completa. Para los pacientes en terapia antihipertensiva que tuvieron una elevación de la presión arterial sistólica (PAS) >=140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >=90 mmHg en 2 lecturas separadas durante un período de 48 h, la dosis de cediranib se mantuvo sin interrupción mientras se aumentó la dosis de la terapia antihipertensiva actual o se inició un agente antihipertensivo adicional. Si 2 lecturas reportaron una PAS >=180 mmHg o una PAD >=105 mmHg durante un período de 1 semana, se suspendió el cediranib y hubo un aumento en la dosis de la terapia antihipertensiva actual o se agregó un agente antihipertensivo adicional. Se permitió la reanudación de cediranib solo después de que la presión arterial fuera <140/90 mmHg. Si 2 lecturas de presión arterial registraron una PAS >=160 mmHg o una PAD >=105 mmHg con 1 hora de diferencia durante un período de 48 horas en un paciente que ya estaba en tratamiento antihipertensivo máximo, se suspendía cediranib y se reanudaba el tratamiento con 1 nivel de dosis más bajo cuando el la presión arterial era <160/105.

OBJETIVO PRIMARIO:

I. Determinar la tasa de respuesta objetiva en pacientes con mesotelioma maligno pleural, peritoneal o de la túnica vaginal que no es susceptible de cirugía curativa y que recibe tratamiento con AZD2171 (maleato de cediranib).

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Determinar la supervivencia libre de progresión de los pacientes tratados con AZD2171. II. Determinar la toxicidad experimentada por los pacientes tratados con AZD2171. tercero Determinar la supervivencia media y global de los pacientes tratados con AZD2171.

OBJETIVOS TERCIARIOS:

I. Generar datos preliminares sobre la utilidad potencial de biomarcadores farmacogenómicos y de plasma/suero de angiogénesis como marcadores predictivos o pronósticos para futuras investigaciones de este fármaco en el mesotelioma maligno.