Cediranib maleat i behandling av pasienter med ondartet mesothelioma som ikke kan fjernes ved kirurgi

Vi gjennomførte en multisenter fase II-studie av cediranib hos pasienter med ikke-opererbart, histologisk bekreftet malignt mesothelioma (MM) som hadde fått <=1 tidligere regime med kjemoterapi. Det primære endepunktet var objektiv responsrate. Initial cediranib-dosering var 45 mg daglig i løpet av en 28-dagers syklus. På grunn av betydelig toksisitet ble startdosen deretter redusert til 30 mg daglig.

Evaluering av forbehandling inkluderte en sykehistorie og fysisk undersøkelse, fullstendig blodtelling og differensial, kjemipanel, graviditetstest og en computertomografi (CT)-skanning av brystet, magen og bekkenet hvis relevant. En historie og fysisk undersøkelse ble gjentatt hver 14. dag og laboratorieevalueringer inkludert en fullstendig blodtelling med differensial, serumkjemipanel og urinanalyse ble gjentatt hver 7. dag. Pasientene ble utstyrt med en blodtrykksovervåkingsenhet og en dagbok for å registrere blodtrykksavlesningene sine to ganger daglig.

Pasientene fikk minimum 2 sykluser med mindre uakseptabel toksisitet eller rask klinisk progresjon av sykdom oppstod. Responsen ble evaluert ved CT-avbildning annenhver syklus. Bekreftende skanninger skulle innhentes minst 4 uker etter innledende dokumentasjon av en objektiv fullstendig eller delvis respons.

Cediranib ble administrert oralt én gang daglig på dag 1 til og med 28 i en 28-dagers syklus. Cediranib ble opprinnelig doseret med 45 mg daglig, men på grunn av betydelig toksisitet ble protokollen endret i juni 2007 for å redusere startdosen til 30 mg daglig. Cediranib ble tatt 1 time (t) før eller 2 timer etter måltider. Kun én doseendring var tillatt. Når startdosen av cediranib var 45 mg, var dosenivå-1 30 mg daglig. Etter protokollendringen var dosenivå-1 20 mg daglig. Ytterligere dosereduksjoner ble tillatt etter utrederens skjønn bare hvis pasienten hadde fått klinisk nytte av cediranib i >3 måneder. Pasienter gjennomgår blodprøvetaking med jevne mellomrom under studien for biomarkør og valgfrie farmakogenomiske korrelative studier. Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene i inntil 8 uker.

Bivirkninger ble gradert i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versjon 3.0. Dosen ble redusert for grad 3 eller høyere ikke-hematologisk toksisitet som kan tilskrives cediranib eller grad 4 hematologisk toksisitet hvis toksisiteten varte i >5 dager og ikke gikk over til <=grad 2. Maksimal antihypertensiv terapi ble definert som å ta 4 antihypertensiva for >2 uker ved full dosering. For pasienter på antihypertensiv behandling som hadde en økning i systolisk blodtrykk (SBP) >=140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) >=90 mmHg på 2 separate avlesninger i løpet av en 48 timers periode, ble dosen av cediranib opprettholdt uten avbrudd mens dosen av gjeldende antihypertensiv terapi ble økt eller et ekstra antihypertensivt middel ble startet. Hvis 2 målinger rapporterte en SBP >=180 mmHg eller en DBP >=105 mmHg i løpet av en 1 ukes periode, ble cediranib holdt og det var enten en økning i dosen av gjeldende antihypertensiv terapi eller et ekstra antihypertensivt middel ble tilsatt. Gjenopptagelse av cediranib ble tillatt først etter at blodtrykket var <140/90 mmHg. Hvis 2 blodtrykksmålinger registrerte en SBP >=160 mmHg eller en DBP >=105 mmHg med 1 times mellomrom i løpet av en 48 timers periode hos en pasient som allerede var på maksimal antihypertensiv terapi, ble cediranib holdt og behandlingen gjenopptatt med 1 dosenivå lavere når blodtrykket var <160/105.

HOVEDMÅL:

I. Bestem den objektive responsraten hos pasienter med ondartet pleural, peritoneal eller tunica vaginalis mesothelioma som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi som behandles med AZD2171 (cediranib maleat).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Bestem den progresjonsfrie overlevelsen til pasienter behandlet med AZD2171. II. Bestem toksisiteten som oppleves av pasienter behandlet med AZD2171. III. Bestem median og total overlevelse for pasienter behandlet med AZD2171.

TERTIÆRE MÅL:

I. Generer foreløpige data angående potensiell nytte av farmakogenomiske og plasma/serumbiomarkører for angiogenese som prediktive eller prognostiske markører for fremtidige undersøkelser av dette legemidlet ved malignt mesothelioma.