Maleinian cedyranibu w leczeniu pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem, którego nie można usunąć chirurgicznie

Przeprowadziliśmy wieloośrodkowe badanie fazy II cediranibu u pacjentów z nieoperacyjnym, potwierdzonym histologicznie międzybłoniakiem złośliwym (MM), którzy otrzymali wcześniej <= 1 schemat chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi. Początkowa dawka cediranibu wynosiła 45 mg na dobę podczas 28-dniowego cyklu. Ze względu na znaczną toksyczność dawkę początkową zmniejszono następnie do 30 mg na dobę.

Ocena przed leczeniem obejmowała wywiad lekarski i badanie fizykalne, pełną morfologię krwi i rozmaz, panel biochemiczny, test ciążowy oraz tomografię komputerową (TK) klatki piersiowej, brzucha i miednicy, jeśli dotyczy. Wywiad i badanie fizykalne powtarzano co 14 dni, a oceny laboratoryjne, w tym pełną morfologię krwi z różnicowaniem, panel biochemiczny surowicy i analizę moczu powtarzano co 7 dni. Pacjenci otrzymali urządzenie do monitorowania ciśnienia krwi i dzienniczek do zapisywania odczytów ciśnienia krwi dwa razy dziennie.

Pacjenci otrzymywali co najmniej 2 cykle, chyba że wystąpiła niedopuszczalna toksyczność lub szybka kliniczna progresja choroby. Odpowiedź oceniano za pomocą obrazowania CT co dwa cykle. Skany potwierdzające należało uzyskać co najmniej 4 tygodnie po wstępnej dokumentacji obiektywnej całkowitej lub częściowej odpowiedzi.

Cediranib podawano doustnie raz dziennie w dniach od 1 do 28 28-dniowego cyklu. Cediranib podawano początkowo w dawce 45 mg na dobę, ale ze względu na znaczną toksyczność protokół zmieniono w czerwcu 2007 r., zmniejszając dawkę początkową do 30 mg na dobę. Cediranib przyjmowano 1 godzinę (h) przed posiłkiem lub 2 h po posiłku. Dozwolona była tylko jedna modyfikacja dawki. Gdy dawka początkowa cediranibu wynosiła 45 mg, poziom dawki 1 wynosił 30 mg na dobę. Po zmianie protokołu poziom dawki 1 wynosił 20 mg dziennie. Dalsze zmniejszanie dawki było dozwolone według uznania badacza tylko wtedy, gdy pacjent odniósł kliniczną korzyść z cediranibu przez ponad 3 miesiące. Pacjenci poddawani są okresowemu pobieraniu krwi podczas badania biomarkerów i opcjonalnych farmakogenomicznych badań korelacyjnych. Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani przez okres do 8 tygodni.

Działania niepożądane zostały ocenione zgodnie z normą National Cancer Institute Common Toxicity Criteria wersja 3.0. Dawkę zmniejszano w przypadku toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub większej, którą można przypisać cedyranibowi, lub toksyczności hematologicznej stopnia 4., jeśli toksyczność utrzymywała się przez >5 dni i nie ustępowała do stopnia <=2. Maksymalne leczenie przeciwnadciśnieniowe zdefiniowano jako przyjmowanie 4 leków przeciwnadciśnieniowych przez >2 tygodnie przy pełnej dawce. U pacjentów leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi, u których wystąpiło zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi (SBP) >=140 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) >=90 mmHg w 2 oddzielnych pomiarach w okresie 48 godzin, dawka cedyranibu była utrzymywana bez przerwy podczas zwiększono dawkę dotychczasowego leczenia hipotensyjnego lub włączono dodatkowy lek hipotensyjny. Jeśli 2 odczyty wykazały SBP >=180 mmHg lub DBP >=105 mmHg w okresie 1 tygodnia, cediranib wstrzymywano i albo zwiększano dawkę dotychczasowego leczenia hipotensyjnego, albo dodawano dodatkowy lek hipotensyjny. Wznowienie leczenia cediranibem było dozwolone dopiero po uzyskaniu wartości ciśnienia tętniczego <140/90 mmHg. Jeśli w 2 pomiarach ciśnienia krwi wykazano, że SBP >=160 mmHg lub DBP >=105 mmHg w odstępie 1 godziny w ciągu 48 godzin u pacjenta już stosującego maksymalne leczenie przeciwnadciśnieniowe, cediranib wstrzymywano i wznawiano leczenie dawką o 1 poziom niższą, gdy ciśnienie krwi wynosiło <160/105.

PODSTAWOWY CEL:

I. Określ odsetek obiektywnych odpowiedzi u pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, otrzewnej lub błony śluzowej pochwy, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego, leczonych AZD2171 (maleinian cediranibu).

CELE DODATKOWE:

I. Określić przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów leczonych AZD2171. II. Określenie toksyczności doświadczanej przez pacjentów leczonych AZD2171. III. Określ medianę i całkowity czas przeżycia pacjentów leczonych AZD2171.

CELE TRZECIEJ:

I. Wygenerowanie wstępnych danych dotyczących potencjalnej użyteczności farmakogenomicznych i biomarkerów osocza/surowicy angiogenezy jako markerów predykcyjnych lub prognostycznych dla przyszłych badań tego leku w międzybłoniaku złośliwym.