Cediranib-Maleat bei der Behandlung von Patienten mit malignem Mesotheliom, das durch eine Operation nicht entfernt werden kann

Wir führten eine multizentrische Phase-II-Studie mit Cediranib bei Patienten mit inoperablem, histologisch bestätigtem malignem Mesotheliom (MM) durch, die zuvor <= 1 Chemotherapie erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate. Die anfängliche Cediranib-Dosierung betrug 45 mg täglich während eines 28-tägigen Zyklus. Aufgrund der erheblichen Toxizität wurde die Anfangsdosis anschließend auf 30 mg täglich gesenkt.

Die Beurteilung vor der Behandlung umfasste eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung, ein großes Blutbild und Differenzialblutbild, ein Chemietest, einen Schwangerschaftstest und ggf. eine Computertomographie (CT) des Brustkorbs, des Bauches und des Beckens. Eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung wurden alle 14 Tage wiederholt, und die Laboruntersuchungen, einschließlich eines vollständigen Blutbildes mit Differentialblutbild, einer Serumchemie-Untersuchung und einer Urinanalyse, wurden alle 7 Tage wiederholt. Den Patienten wurde ein Blutdruckmessgerät und ein Tagebuch zur Verfügung gestellt, in dem sie ihre Blutdruckwerte zweimal täglich aufzeichnen konnten.

Die Patienten erhielten mindestens 2 Zyklen, sofern keine inakzeptable Toxizität oder ein schnelles klinisches Fortschreiten der Krankheit auftrat. Die Reaktion wurde alle zwei Zyklen mittels CT-Bildgebung bewertet. Bestätigungsscans sollten mindestens 4 Wochen nach der ersten Dokumentation eines objektiven vollständigen oder teilweisen Ansprechens durchgeführt werden.

Cediranib wurde einmal täglich an den Tagen 1 bis 28 eines 28-Tage-Zyklus oral verabreicht. Cediranib wurde ursprünglich mit 45 mg täglich dosiert, aber aufgrund erheblicher Toxizitätsraten wurde das Protokoll im Juni 2007 geändert, um die Anfangsdosis auf 30 mg täglich zu senken. Cediranib wurde 1 Stunde (h) vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten eingenommen. Es war nur eine Dosisänderung zulässig. Wenn die Anfangsdosis von Cediranib 45 mg betrug, betrug die Dosisstufe 1 30 mg täglich. Nach der Protokolländerung betrug die Dosisstufe 1 20 mg täglich. Weitere Dosisreduktionen waren nach Ermessen des Prüfarztes nur dann zulässig, wenn der Patient über mehr als 3 Monate hinweg einen klinischen Nutzen von Cediranib erhalten hatte. Den Patienten wird während der Studie regelmäßig eine Blutentnahme für Biomarker- und optionale pharmakogenomische Korrelationsstudien unterzogen. Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten bis zu 8 Wochen lang beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen wurden gemäß den Common Toxicity Criteria Version 3.0 des National Cancer Institute bewertet. Die Dosis wurde bei nicht-hämatologischer Toxizität vom Grad 3 oder höher, die auf Cediranib zurückzuführen ist, oder bei hämatologischer Toxizität vom Grad 4 reduziert, wenn die Toxizität > 5 Tage anhielt und sich nicht auf <= Grad 2 zurückbildete. Als maximale blutdrucksenkende Therapie wurde die Einnahme von 4 blutdrucksenkenden Mitteln definiert >2 Wochen bei voller Dosierung. Bei Patienten unter blutdrucksenkender Therapie, bei denen der systolische Blutdruck (SBP) >= 140 mmHg oder der diastolische Blutdruck (DBP) >= 90 mmHg bei 2 getrennten Messwerten während eines Zeitraums von 48 Stunden anstieg, wurde die Cediranib-Dosis während dieser Zeit ohne Unterbrechung beibehalten die Dosierung der aktuellen blutdrucksenkenden Therapie erhöht oder ein zusätzlicher blutdrucksenkender Wirkstoff begonnen wurde. Wenn 2 Messwerte einen SBP >=180 mmHg oder einen DBP >=105 mmHg während eines Zeitraums von einer Woche ergaben, wurde Cediranib ausgesetzt und es kam entweder zu einer Erhöhung der Dosierung der aktuellen blutdrucksenkenden Therapie oder es wurde ein zusätzlicher blutdrucksenkender Wirkstoff hinzugefügt. Die Wiederaufnahme der Cediranib-Therapie war erst zulässig, wenn der Blutdruck <140/90 mmHg betrug. Wenn zwei Blutdruckmessungen einen SBP >=160 mmHg oder einen DBP >=105 mmHg im Abstand von 1 Stunde während eines Zeitraums von 48 Stunden bei einem Patienten aufwiesen, der bereits eine maximale blutdrucksenkende Therapie erhielt, wurde Cediranib unterbrochen und die Behandlung mit einer um eine Dosisstufe niedrigeren Dosisstufe wieder aufgenommen, als dies der Fall war Der Blutdruck war <160/105.

HAUPTZIEL:

I. Bestimmen Sie die objektive Ansprechrate bei Patienten mit malignem Pleura-, Peritoneal- oder Tunica-vaginalis-Mesotheliom, das für eine kurative Operation nicht geeignet ist und die mit AZD2171 (Cediranibmaleat) behandelt werden.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bestimmen Sie das progressionsfreie Überleben der mit AZD2171 behandelten Patienten. II. Bestimmen Sie die Toxizität, die bei Patienten auftritt, die mit AZD2171 behandelt werden. III. Bestimmen Sie das mittlere und Gesamtüberleben der mit AZD2171 behandelten Patienten.

TERTIÄRE ZIELE:

I. Generieren Sie vorläufige Daten zum potenziellen Nutzen von pharmakogenomischen und Plasma-/Serum-Biomarkern der Angiogenese als prädiktive oder prognostische Marker für zukünftige Untersuchungen dieses Arzneimittels bei malignen Mesotheliomen.