Cediranib maleato nel trattamento di pazienti con mesotelioma maligno che non può essere rimosso chirurgicamente

Abbiamo condotto uno studio multicentrico di fase II su cediranib in pazienti con mesotelioma maligno (MM) non resecabile, confermato istologicamente, che avevano ricevuto <= 1 precedente regime di chemioterapia. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva. Il dosaggio iniziale di cediranib era di 45 mg al giorno durante un ciclo di 28 giorni. A causa della sostanziale tossicità, la dose iniziale è stata successivamente ridotta a 30 mg al giorno.

La valutazione pretrattamento includeva anamnesi ed esame fisico, emocromo completo e differenziale, pannello chimico, test di gravidanza e una tomografia computerizzata (TC) del torace, dell'addome e del bacino, se pertinente. Una storia e un esame fisico sono stati ripetuti ogni 14 giorni e le valutazioni di laboratorio tra cui un emocromo completo con differenziale, pannello chimico del siero e analisi delle urine sono state ripetute ogni 7 giorni. Ai pazienti è stato fornito un dispositivo per il monitoraggio della pressione arteriosa e un diario per registrare le letture della pressione arteriosa due volte al giorno.

I pazienti hanno ricevuto un minimo di 2 cicli a meno che non si sia verificata una tossicità inaccettabile o una rapida progressione clinica della malattia. La risposta è stata valutata mediante imaging TC ogni due cicli. Le scansioni di conferma dovevano essere ottenute almeno 4 settimane dopo la documentazione iniziale di una risposta obiettiva completa o parziale.

Cediranib è stato somministrato per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 28 di un ciclo di 28 giorni. Cediranib è stato inizialmente dosato a 45 mg al giorno, ma a causa dei notevoli tassi di tossicità il protocollo è stato modificato nel giugno 2007 per ridurre la dose iniziale a 30 mg al giorno. Cediranib è stato assunto 1 ora (h) prima o 2 ore dopo i pasti. Era consentita una sola modifica della dose. Quando la dose iniziale di cediranib era di 45 mg, il livello di dose-1 era di 30 mg al giorno. Dopo la modifica del protocollo, la dose di livello 1 era di 20 mg al giorno. Ulteriori riduzioni della dose sono state consentite a discrezione dello sperimentatore solo se il paziente aveva ricevuto benefici clinici da cediranib per > 3 mesi. I pazienti vengono sottoposti periodicamente a prelievo di sangue durante lo studio per biomarcatori e studi farmacogenomici correlativi facoltativi. Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti per un massimo di 8 settimane.

Gli effetti avversi sono stati classificati secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute versione 3.0. La dose è stata ridotta per tossicità non ematologica di grado 3 o superiore attribuibile a cediranib o tossicità ematologica di grado 4 se la tossicità è durata >5 giorni e non si è risolta a <=grado 2. La terapia antipertensiva massima è stata definita come l'assunzione di 4 agenti antipertensivi per >2 settimane a pieno dosaggio. Per i pazienti in terapia antipertensiva che hanno avuto un aumento della pressione arteriosa sistolica (SBP) >=140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica (DBP) >=90 mmHg su 2 letture separate durante un periodo di 48 ore, la dose di cediranib è stata mantenuta senza interruzione mentre il dosaggio dell'attuale terapia antipertensiva è stato aumentato o è stato avviato un ulteriore agente antipertensivo. Se 2 letture hanno riportato una SBP >=180 mmHg o una DBP >=105 mmHg durante un periodo di 1 settimana, cediranib è stato sospeso e si è verificato un aumento del dosaggio della terapia antipertensiva in corso o è stato aggiunto un ulteriore agente antipertensivo. La ripresa del cediranib è stata consentita solo dopo che la pressione arteriosa era <140/90 mmHg. Se 2 letture della pressione arteriosa hanno registrato una PAS >=160 mmHg o una PAD >=105 mmHg a distanza di 1 ora durante un periodo di 48 ore in un paziente già in terapia antipertensiva massimale, cediranib è stato sospeso e il trattamento è stato ripreso a un livello di dose inferiore quando il la pressione sanguigna era <160/105.

OBIETTIVO PRIMARIO:

I. Determinare il tasso di risposta obiettiva nei pazienti con mesotelioma maligno pleurico, peritoneale o della tunica vaginale che non è suscettibile di intervento chirurgico curativo che sono trattati con AZD2171 (cediranib maleato).

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Determinare la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti trattati con AZD2171. II. Determinare la tossicità sperimentata dai pazienti trattati con AZD2171. III. Determinare la sopravvivenza mediana e globale dei pazienti trattati con AZD2171.

OBIETTIVI TERZIARI:

I. Generare dati preliminari sulla potenziale utilità dei biomarcatori farmacogenomici e plasmatici/sierici dell'angiogenesi come marcatori predittivi o prognostici per future indagini su questo farmaco nel mesotelioma maligno.