Cediranib maleat til behandling af patienter med malignt mesotheliom, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Vi udførte et multicenter fase II-forsøg med cediranib hos patienter med ikke-operabelt, histologisk bekræftet malignt mesotheliom (MM), som havde modtaget <=1 tidligere kemoterapiregime. Det primære endepunkt var objektiv responsrate. Initial cediranib-dosering var 45 mg dagligt i en 28-dages cyklus. På grund af betydelig toksicitet blev startdosis efterfølgende nedsat til 30 mg dagligt.

Evaluering af forbehandling omfattede en sygehistorie og fysisk undersøgelse, fuldstændig blodtælling og differential, kemipanel, graviditetstest og en computertomografi (CT) scanning af brystet, maven og bækkenet, hvis det var relevant. En anamnese og fysisk undersøgelse blev gentaget hver 14. dag, og laboratorieevalueringer, herunder en komplet blodtælling med differential, serumkemipanel og urinanalyse blev gentaget hver 7. dag. Patienterne blev forsynet med en blodtryksovervågningsanordning og en dagbog til at registrere deres blodtryksaflæsninger to gange dagligt.

Patienterne fik minimum 2 cyklusser, medmindre der opstod uacceptabel toksicitet eller hurtig klinisk progression af sygdommen. Responsen blev evalueret ved CT-billeddannelse hver anden cyklus. Bekræftende scanninger skulle opnås mindst 4 uger efter indledende dokumentation af et objektivt fuldstændigt eller delvist svar.

Cediranib blev administreret oralt én gang dagligt på dag 1 til 28 i en 28-dages cyklus. Cediranib blev oprindeligt doseret med 45 mg dagligt, men på grund af betydelige toksicitetsrater blev protokollen ændret i juni 2007 for at reducere startdosis til 30 mg daglig. Cediranib blev taget 1 time (t) før eller 2 timer efter måltider. Kun én dosisændring var tilladt. Når startdosis cediranib var 45 mg, var dosisniveau-1 30 mg dagligt. Efter protokolændringen var dosisniveau-1 20 mg dagligt. Yderligere dosisreduktioner var kun tilladt efter investigators skøn, hvis patienten havde modtaget klinisk fordel af cediranib i >3 måneder. Patienter gennemgår periodisk blodopsamling under undersøgelsen til biomarkør- og valgfrie farmakogenomiske korrelative undersøgelser. Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne i op til 8 uger.

Bivirkninger blev klassificeret i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3.0. Dosis blev reduceret for grad 3 eller større ikke-hæmatologisk toksicitet, der kan tilskrives cediranib eller grad 4 hæmatologisk toksicitet, hvis toksiciteten varede i >5 dage og ikke forsvandt til <=grad 2. Maksimal antihypertensiv behandling blev defineret som at tage 4 antihypertensiva til >2 uger ved fuld dosis. For patienter i antihypertensiv behandling, som havde en stigning i systolisk blodtryk (SBP) >=140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) >=90 mmHg ved 2 separate aflæsninger i løbet af en 48 timers periode, blev dosis af cediranib opretholdt uden afbrydelse, mens doseringen af ​​den nuværende antihypertensive behandling blev øget, eller et yderligere antihypertensivt middel blev startet. Hvis 2 målinger rapporterede et SBP >=180 mmHg eller et DBP >=105 mmHg i løbet af en periode på 1 uge, blev cediranib holdt, og der var enten en stigning i doseringen af ​​den nuværende antihypertensive behandling, eller der blev tilføjet et ekstra antihypertensivt middel. Genoptagelse af cediranib var først tilladt, efter at blodtrykket var <140/90 mmHg. Hvis 2 blodtryksmålinger registrerede et SBP >=160 mmHg eller et DBP >=105 mmHg med 1 times mellemrum i løbet af en 48 timers periode hos en patient, der allerede var i maksimal antihypertensiv behandling, blev cediranib holdt, og behandlingen blev genoptaget med 1 dosisniveau lavere, når blodtrykket var <160/105.

PRIMÆR MÅL:

I. Bestem den objektive responsrate hos patienter med malignt pleura-, peritoneal- eller tunica vaginalis mesotheliom, som ikke er modtagelige for helbredende kirurgi, og som behandles med AZD2171 (cediranibmaleat).

SEKUNDÆRE MÅL:

I. Bestem den progressionsfrie overlevelse for patienter behandlet med AZD2171. II. Bestem den toksicitet, som patienter behandlet med AZD2171 oplever. III. Bestem median og samlet overlevelse for patienter behandlet med AZD2171.

TERTIÆRE MÅL:

I. Generer foreløbige data vedrørende potentiel nytte af farmakogenomiske og plasma/serum biomarkører for angiogenese som prædiktive eller prognostiske markører til fremtidige undersøgelser af dette lægemiddel i malignt mesotheliom.