Cediranib Maleate в лечении пациентов со злокачественной мезотелиомой, которую нельзя удалить хирургическим путем

Мы провели многоцентровое исследование фазы II седираниба у пациентов с нерезектабельной, гистологически подтвержденной злокачественной мезотелиомой (ММ), которые ранее получали <=1 схему химиотерапии. Первичной конечной точкой была частота объективных ответов. Начальная доза седираниба составляла 45 мг в сутки в течение 28-дневного цикла. Из-за значительной токсичности начальная доза впоследствии была снижена до 30 мг в сутки.

Оценка перед лечением включала сбор анамнеза и физикальное обследование, общий анализ крови и дифференциальный анализ, биохимическую панель, тест на беременность и компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза, если это необходимо. Сбор анамнеза и физикальное обследование повторялись каждые 14 дней, а лабораторные исследования, включая полный анализ крови с дифференциалом, биохимический анализ сыворотки и анализ мочи повторялись каждые 7 дней. Пациенты были снабжены устройством для измерения артериального давления и дневником для записи показателей артериального давления два раза в день.

Пациенты получали не менее 2 циклов, за исключением случаев неприемлемой токсичности или быстрого клинического прогрессирования заболевания. Ответ оценивали с помощью компьютерной томографии каждые два цикла. Подтверждающие сканы должны были быть получены по крайней мере через 4 недели после первоначальной документации объективного полного или частичного ответа.

Цедираниб назначали перорально один раз в сутки с 1 по 28 день 28-дневного цикла. Первоначально цедираниб назначали в дозе 45 мг в сутки, но из-за значительного уровня токсичности в протокол в июне 2007 г. были внесены поправки, в соответствии с которыми начальная доза была снижена до 30 мг в сутки. Цедираниб принимали за 1 час до или через 2 часа после еды. Допускалась только одна модификация дозы. Когда начальная доза седираниба составляла 45 мг, уровень дозы-1 составлял 30 мг в сутки. После внесения изменений в протокол уровень дозы 1 составлял 20 мг в сутки. Дальнейшее снижение дозы разрешалось по усмотрению исследователя только в том случае, если пациент получал клиническую пользу от седираниба в течение >3 месяцев. У пациентов периодически собирают кровь во время исследования биомаркеров и необязательных фармакогеномных коррелятивных исследований. После завершения исследуемого лечения пациенты находятся под наблюдением до 8 недель.

Побочные эффекты оценивались в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака версии 3.0. Доза была снижена при негематологической токсичности 3 степени или выше, связанной с цедиранибом, или гематологической токсичности 4 степени, если токсичность продолжалась более 5 дней и не уменьшалась до <= степени 2. Максимальная антигипертензивная терапия определялась как прием 4 антигипертензивных препаратов в течение > 2 недель при полной дозировке. Для пациентов, получающих антигипертензивную терапию, у которых отмечалось повышение систолического артериального давления (САД) >=140 мм рт.ст. или диастолического артериального давления (ДАД) >=90 мм рт.ст. при 2 отдельных измерениях в течение 48 часов, доза седираниба поддерживалась без перерыва, пока увеличена доза текущей антигипертензивной терапии или назначен дополнительный антигипертензивный препарат. Если в 2 показаниях сообщалось о САД >=180 мм рт.ст. или ДАД >=105 мм рт.ст. в течение 1 недели, лечение седиранибом откладывалось и либо увеличивалась доза текущей антигипертензивной терапии, либо добавлялся дополнительный антигипертензивный препарат. Возобновление приема седираниба разрешалось только после снижения артериального давления <140/90 мм рт.ст. Если при 2 измерениях артериального давления было зафиксировано САД >=160 мм рт.ст. или ДАД >=105 мм рт.ст. с интервалом в 1 ч в течение 48-часового периода у пациента, уже получавшего максимальную антигипертензивную терапию, лечение седиранибом откладывалось и лечение возобновлялось на 1 уровень дозы ниже, когда артериальное давление было <160/105.

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

I. Определите частоту объективных ответов у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры, брюшины или влагалищной оболочки, которые не поддаются хирургическому лечению, получающих AZD2171 (цедираниба малеат).

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определите выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов, получавших AZD2171. II. Определите токсичность у пациентов, получавших AZD2171. III. Определите медиану и общую выживаемость пациентов, получавших AZD2171.

ТРЕТИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Получить предварительные данные о потенциальной полезности фармакогеномных и плазменных/сывороточных биомаркеров ангиогенеза в качестве прогностических или прогностических маркеров для будущих исследований этого препарата при злокачественной мезотелиоме.