Definitive Estrogen Patch Study (ADEPT)

Tento výzkumný protokol nastiňuje vícemístnou klinickou studii přídavného estradiolu u žen se schizofrenií. Navrhujeme přijmout do této studie 180 žen ze 3 australských pracovišť – The Alfred Hospital, Barwon Health a Dandenong Hospital.

1.1 Literární přehled

Schizofrenie je závažná duševní porucha, která postihuje až 2 % dospělé populace. Pacienti mají různé symptomy včetně halucinací, bludů a bizarního chování, zatímco u některých se rozvinou další „negativní“ symptomy, jako jsou amotivační stavy a chudoba myšlení.

Schizofrenie je obecně považována za organickou mozkovou poruchu s psychosociálními determinantami pro průběh a výsledek. Onemocnění se zdá být heterogenní se skupinami pacientů s odlišnými a odlišnými vzory psychopatologie a průběhu onemocnění. Část této heterogenity zahrnuje odlišné mužské a ženské podtypy schizofrenie.

V poslední době je genderovým rozdílům u schizofrenie věnována určitá pozornost, zejména z epidemiologického a psychopatologického hlediska. Hormonální studie byly využity ke zkoumání základních neuroendokrinních poruch u schizofrenie, ale informace z těchto studií nebyly použity při vývoji nových genderově specifických léčebných strategií. Celkově zůstala léčba schizofrenie genderově slepá. Mezi hlavní genderové rozdíly pozorované u schizofrenie, které mají mezinárodní konsensus, patří pozdější věk nástupu u žen; lepší reakce na antipsychotika u žen; a více negativních symptomů rezistentních na léčbu u mužů. Ženy také prokázaly zranitelnost vůči psychotickým epizodám během menopauzy, poporodního období a při nízkých estrogenových fázích menstruačního cyklu.

Na základě těchto klinických pozorování Seeman a Lang (1990) předpokládali, že estrogen může poskytnout „ochranu“ před časným nástupem těžké schizofrenie u žen, a tím je odpovědný za zvýšenou zranitelnost během života i měsíční fáze nízké hladiny estrogenu. Seeman a Lang (1990) dále předpokládali, že estrogen může poskytnout ochranu proti časnému nástupu těžké schizofrenie rezistentní na léčbu prostřednictvím antidopaminergního účinku modulací citlivosti dopaminového receptoru, čímž zesiluje účinek antipsychotik.

Důkazy o tom, že estrogen má modulační účinek na dopaminergní systémy, pocházejí ze studií na krysách, u kterých estrogeny mohou zesílit kataplexii vyvolanou antipsychotiky (Behrens et al. 1992; Fields et al. 1982) a snížit chování vyvolané amfetaminem a apomorfinem, jako jsou stereotypy (Ferretti et al. al., 1992; Clopton et al., 1986). U lidí přítomnost estrogenových receptorů v limbickém systému ukazuje, že estrogeny mohou mít neuromodulační funkci (Foreman a kol., 1980; Koller a kol., 1980; Gordon a kol., 1980). Bylo prokázáno, že estrogeny snižují koncentraci dopaminu ve striatu (Dupond a kol., 1981; Bedard a kol., 1984) a modulují citlivost i počet dopaminových receptorů (Di Paolo a kol., 1981; McDermott a kol., 1994). Existují klinické kazuistiky žen, jejichž schizofrenní symptomatologie je exacerbována při nízkých estrogenových fázích menstruačního cyklu (Endo et al., 1978). Podobně existují klinické kazuistiky žen s chronickou schizofrenií, které se zlepšily během těhotenství – kdy jsou hladiny estrogenu extrémně vysoké (Seeman, 1986). Po porodu, kdy hladiny estrogenu klesnou, je pozorována zvýšená zranitelnost vůči psychóze (Seeman, 1996). Nedávná studie zkoumající vztah mezi psychopatologií schizofrenie a nízkými estrogenovými fázemi menstruačního cyklu odhalila, že symptomy se zlepšily, když se přirozené hladiny estradiolu zvýšily (Riecher-Rossler et al., 1994). Tato studie také ukázala, že všech 32 studovaných pacientek mělo výrazně snížené hladiny estradiolu v séru ve srovnání s normální populací a že výkyvy v průběhu cyklu byly tlumeny.

1.2 Odůvodnění Projektu

Poznatky ze základního i klinického výzkumu uvedené v části 1.1 výše zaručují další zkoumání hypotézy, že estrogen má ochranný účinek u žen nejen v průběhu ženského životního cyklu, ale také v průběhu menstruačního cyklu. V literatuře se objevily kazuistiky, ve kterých lékaři podrobně popisují zlepšení u jedné nebo dvou pacientek po podání syntetického kombinovaného estrogenu a progesteronu. Studie provedená Klaiberem a kolegy (1979) uvádí, že velké dávky estrogenu pomáhají při léčbě deprese u žen. Již mnoho let provádíme klinické studie u pacientů se schizofrenií s použitím estrogenu jako léčby a díky práci v této oblasti máme mezinárodní reputaci. Zpočátku jsme provedli otevřenou klinickou studii s akutně nemocnými schizofrenními ženami (Kulkarni et al., 1996) a přidali 0,02 mg perorálního estradiolu k léčbě antipsychotiky u 11 žen. Jejich odpověď byla porovnána se sedmi ženami, které dostávaly pouze antipsychotika. Skupina s přídavkem estrogenu vykazovala dramatické dřívější zlepšení s významným snížením pozitivních psychotických symptomů do 3. dne léčby. To naznačuje, že estradiol může působit jako katalyzátor léčby a mohl by se ukázat jako důležitá doplňková léčba při léčbě schizofrenie. V návaznosti na tuto ranou pilotní studii jsme provedli dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou tříramennou studii 100 mcg, 50 mcg estradiolu a placeba transdermálními doplňkovými náplastmi. Naše výsledky, publikované v Schizophrenia Research (Kulkarni et al., 2003), ukázaly, že 100mcg estrogenový doplněk poskytl nejlepší výsledky. Poté jsme provedli studii „proof of concept“, abychom prozkoumali účinek přidání 100 mcg transdermálního estrogenu oproti transdermálnímu placebu k léčbě antipsychotickými léky u 90 žen se schizofrenií. Výsledky této studie „proof of concept“ naleznete v příloze G.

1.3 Přehled estradiolu a jeho použití

Estrogen je jednou ze skupiny hormonálních steroidních sloučenin, které podporují vývoj sekundárních ženských pohlavních znaků. Lidský estrogen produkují vaječníky, kůra nadledvin, varlata a feto-placentární jednotka. Spolu s progesteronem hraje estrogen hlavní roli v regulaci menstruačního cyklu a je regulován hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) uvolňovaných z přední hypofýzy v mozku. Tyto dva gonadotropinové hormony jsou zase regulovány působením hypotalamu. Farmaceutické přípravky obsahující estrogen se používají v perorální antikoncepci, ke zmírnění postmenopauzální rakoviny prsu a rakoviny prostaty, k inhibici laktace a k léčbě hrozícího potratu, osteoporózy a onemocnění vaječníků. Estrogen je také podáván ke zmírnění nepohodlí menopauzy. Typy estrogenů jsou konjugovaný estrogen, esterifikovaný estrogen, estradiol, estriol a estron (Mosby, 1986). Dodání estrogenu transdermálními náplastmi poskytuje přirozenější a fyziologicky ekvivalentní náhradu hladin estradiolu.

2. CÍLE VÝZKUMU

Provést tříramennou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii na třech místech, aby se prozkoumala hypotéza „estrogenové ochrany“ u žen se schizofrenií. Cílem studie je:

1. replikovat předchozí výzkum, a tím poskytnout „důkaz konceptu“ pro potenciální použití estradiolu jako léčby u žen se schizofrenií;
2. zkoumat účinek zvýšené dávky estradiolu (200 mcg transdermálně);

3. zkoumat dobu trvání „antipsychotického účinku“ estradiolu

   Cíle budou splněny porovnáním změn v psychopatologii a kognitivních funkcích během 8týdenního období mezi třemi skupinami účastníků: (1) skupinou účastníků, kteří dostávají standardní antipsychotickou léčbu a placebo; (2) odpovídající skupina dostávající standardní antipsychotickou léčbu plus 100 mcg estradiolové náplasti; a (3) odpovídající skupina dostávající standardní antipsychotickou léčbu plus 200 mcg estradiolové náplasti.

   3. ETICKÝ PŘEZKUM A INFORMOVANÝ SOUHLAS

   3.1 Etický přezkum

   Protokol pro tuto studii byl schválen Alfred Research & Ethics Committee dne 6. ledna 2005, v místě Barwon dne 01.03.2006 a v místě Dandenong dne 12.05.2006.

   3.2 Problémy související s používáním estradiolových kožních náplastí

   Studie zahrnuje přidání 100 mcg/200 mcg estradiolu ke standardní antipsychotické léčbě po dobu 8 týdnů. Tato dávka estradiolu se běžně používá v hormonální substituční terapii u žen po menopauze, bez vedlejších účinků. Délka zkoušky jsou 2 menstruační cykly, což je krátká doba užívání estrogenu. Většina vedlejších účinků běžně spojených s užíváním estrogenu souvisí s dlouhodobým podáváním, a proto nejsou v této studii použitelné. Před zahájením estrogenové terapie budou přijata základní lékařská opatření (tj. fyzikální vyšetření, rutinní vyšetření a těhotenský test). V naší velké studii s 90 ženami bylo použito 100 mcg transdermálního estradiolu a léčba byla dobře tolerována. Subjekty budou poučeny s ohledem na nedostatek antikoncepčního účinku používání estradiolových náplastí.

   3.3 Použití placeba

   Všechny subjekty budou informovány, že existuje šance dvě ku třem, že dostanou estradiolové náplasti, a pravděpodobnost jedna ku třem, že dostanou náplasti s placebem. Stejně jako studijní medikaci budou všichni jedinci dostávat standardní antipsychotické medikace a nebudou tedy žádným způsobem znevýhodněni zařazením do "placebové" skupiny. Subjekty, které byly zařazeny do studie, budou v relativně stabilním léčebném režimu, aniž by v předchozích 30 dnech neměly žádnou změnu medikace, a v budoucnu se neočekávají žádné změny v medikaci. Kontrolou této proměnné jsme schopni vytvořit skupinu „skutečného placeba“, protože by během zkušebního období nemělo docházet k žádné modifikaci antipsychotické medikace, která by mohla potenciálně ovlivnit výsledky psychopatologie. Subjekty i výzkumní pracovníci nebudou vědět, do které skupiny subjekt patří. Pokud však bude potřeba, výzkumníci budou schopni prolomit kód a odhalit skupinu, do které subjekt patří. Subjektům zařazeným do skupiny s placebem bude nabídnuta otevřená doplňková léčba 200 mcg estradiolu po dobu dvou měsíců v průběhu studie, čímž se zajistí, že všichni účastníci obdrží potenciální výhody doplňkového estradiolu.

   3.4 Standardní antipsychotická léčba

   Vzhledem k tomu, že navrhovaná studie je doplňkovou studií, budou všichni účastníci během studie nadále dostávat standardní antipsychotickou léčbu. Antipsychotická medikace bude měřena v "ekvivalentech risperidonu", což zahrnuje převedení dávky jejich současné antipsychotické léčby na ekvivalentní dávku risperidonu. Aby byli účastníci zařazeni do studie, musí splňovat následující kritéria: 2–10 mg denně „ekvivalentů risperidonu“ po dobu alespoň 4 týdnů s reziduálními příznaky, jak jsou definovány pozitivním skóre PANSS vyšším než 15 a/nebo negativním skóre PANSS vyšším než 15.

   3.5 Informovaný souhlas

   Do studie budou zařazeni pouze účastníci, kteří jsou schopni dát informovaný souhlas, tj. schopni prokázat porozumění cílům studie a důsledkům své role v ní. Nedobrovolní pacienti, kteří jsou schopni dát informovaný souhlas, se budou moci zúčastnit, a pokud to bude možné, bude kontaktován opatrovník nebo příbuzný a informován o zapojení pacientů. Účastníci budou informováni, že jejich účast je dobrovolná a že mohou ze studie kdykoli odstoupit.

   3.6 Důvěrnost

   Identita účastníků zůstane po celou dobu anonymní. Jakmile účastník souhlasí s účastí ve studii, bude jí přidělen kód, aby byla zajištěna anonymita. Informace o subjektu budou vyhrazeny přímo zapojeným výzkumníkům, pokud neexistují jasné problémy s řízením, v takovém případě budou informace sdíleny s léčebným týmem. Soubory účastníků budou uloženy v uzamčených kartotékách s přístupem pouze pro řešitele projektu. Všechny výsledky testu budou sdíleny s účastníkem a jeho rodinou / opatrovníkem.

   4. ZPŮSOB

   4.1 Účastníci

   Cílový počet 180 účastníků (60 z The Alfred, 60 z Barwon a 60 z Dandenong) bude přijat během tříletého období se stejným počtem přiděleným každé skupině (100 mcg estradiolu n=60; 200 mcg estradiolu n=60; Placebo n=60). Účastníci budou rekrutováni z lůžkových i ambulantních zařízení a účastníci mohou být rekrutováni z jiných center za předpokladu, že získali souhlas příslušných kontrolních orgánů. Celkový počet subjektů umožní analyzovat výsledky podle podskupin na základě faktorů, jako je fáze menstruačního cyklu.

   4.2 Materiály

   • demografická informace
   • diagnostika dle Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) - moduly L (psychotické poruchy) a D (mánie/hypománie)
   • kontrola kritérií zařazení/vyloučení
   • anamnéza a neinvazivní celkové fyzikální vyšetření
   • Laboratorní testy ke zjištění stavu těhotenství, fáze menstruačního cyklu a neuroendokrinního stavu
   • Sken prsu (mamogram; na stránkách Alfreda a Dandenonga) nebo screening prsu (ultrazvuk; na místě Barwon) ke kontrole abnormalit prsů u účastnic, které se mají provést, když je poskytnut informovaný souhlas
   • hormonální měření estrogenu, progesteronu, prolaktinu, testosteronu, LH, FSH a DHEA
   • Dotazník menstruačního cyklu (MCQ) k získání anamnézy menstruace
   • Posouzení psychopatologie (PANSS & MADRS) a kognitivních funkcí (RBANS)

   Hormonální testy se budou opakovat ve 4. a 8. týdnu. K zaznamenávání začátku a ukončení menstruace během zkoušky bude použit menstruační kalendář. Primárním výsledným měřítkem bude škála pozitivních a negativních syndromů (PANSS), která bude provedena v 1., 2., 4. a 8. týdnu studie. Kognitivní testování bude probíhat na začátku a po 8 týdnech. Vedlejší účinky budou hodnoceny v týdnech 1, 2, 4, 6 a 8, aby se změřily změny v hlášených vedlejších účincích subjektu během studie.

   4.3 Postupy

   Účastníci budou prověřováni co nejdříve po identifikaci, aby se posoudila způsobilost pro vstup do studie. Použitým diagnostickým nástrojem bude Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). Způsobilým účastníkům budou vysvětleny podrobnosti o projektu a požadavky na účast a bude poskytnuto prohlášení v jednoduchém jazyce. Pokud je potenciální účastník identifikován jako současný klient The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (místo Dandenong) nebo Barwon Health (místo Barwon), výzkumník kontaktuje člena ošetřujícího týmu jednotlivce, aby prodiskutoval vhodnost přístupu ke klientovi. a získat informaci o schopnosti dané osoby dát informovaný souhlas. Člen ošetřujícího týmu poté osloví potenciálního účastníka a zeptá se ho, zda je ochoten s výzkumníkem o studii mluvit. Tato diskuse bude zahrnovat poskytnutí podrobného slovního vysvětlení studie a písemného formuláře pro informace a souhlas účastníka (PI&CF) schváleného příslušnou etickou komisí pro lidský výzkum. Potenciální účastník bude požádán, aby si přečetl PI&CF nebo si jej nechal přečíst výzkumníkem. Potenciálnímu účastníkovi bude doporučeno, aby prodiskutoval PI&CF a možnost zúčastnit se této studie s významnou osobou nebo podpůrnou osobou.

   Jakmile si potenciální účastník přečte PI&CF, bude mít výzkumník s touto osobou další diskusi, nejlépe v přítomnosti svědka. Výzkumník požádá potenciálního účastníka, aby poskytl slovní vysvětlení o tom, o čem si myslí, že studie je a co je součástí jejich účasti. Výzkumník může upozornit na konkrétní části PI&CF, aby zajistil, že si potenciální účastník plně uvědomuje všechny související aspekty. Potenciálnímu účastníkovi bude dotázáno, zda má nějaké dotazy ke studii, na které mu výzkumník odpoví. V tomto okamžiku, pokud se výzkumník domnívá, že potenciální účastník rozumí informacím, které mu byly o studii poskytnuty, a měl možnost klást otázky a nechat si na ně odpovědět, pak může být podepsán formulář souhlasu. Formulář souhlasu bude podepsán a datován účastníkem projektu, výzkumníkem, který účastníkovi projekt vysvětlil, a svědkem.

   Účastníci, kteří poskytnou informovaný písemný souhlas, podstoupí úplnou psychiatrickou a lékařskou anamnézu a podstoupí neinvazivní fyzikální vyšetření, stejně jako skenování prsou nebo screening (v závislosti na regulačním doporučení specifickém pro dané místo). Základní hladiny hormonů budou měřeny pomocí krevního testu a bude podán dotazník o menstruačním cyklu k určení stavu menstruace. Poté budou administrovány základní psychopatologické hodnotící škály (PANSS). Poté, co byl účastník uznán způsobilým vstoupit do studie a byla provedena základní měření, může být účastník randomizován do jedné ze tří skupin po dobu trvání osmitýdenní dvojitě zaslepené fáze. Tyto tři skupiny jsou: (1) 100 mcg estradiolové náplasti, (2) 200 mcg estradiolové náplasti a (3) placebo náplasti.

   Po vstupu do dvojitě zaslepené fáze bude každému účastníkovi přiděleno identifikační číslo a bude mu náhodně přidělen léčebný režim vygenerovaný lékárnou The Alfred Clinical Trials Pharmacy, která bude vědět, do které léčebné skupiny je účastník zařazen, ale bude nebýt přímo zapojen do procesu. Koordinátor lékáren pro klinické zkoušky nesdělí randomizační kódy žádnému z výzkumníků nebo sběratelů dat zapojených do projektu.

   První den studie bude prvním dnem, kdy účastník obdrží studijní lék. Studované léky se vydávají prostřednictvím lékárenského oddělení na každém místě. Základní měření musí být provedeno den před prvním dnem studie, a proto se za výchozí stav považuje den 0. Hodnocení nežádoucích účinků a dodržování medikace bude prováděno v pravidelných intervalech po dobu trvání studie. Škály hodnocení psychopatologie budou dokončeny na začátku a v týdnech 1, 2, 4 a 8. Testy hormonů budou dokončeny na začátku a v týdnech 4 a 8. Kognitivní hodnocení bude dokončeno na začátku a v týdnu 8. Návštěva v 8. týdnu musí připadnout na poslední den zkušební medikace.

   4.4 Klinické sledování

   Z etických důvodů bude po dokončení aktivní fáze studie každý účastník „odslepen“ a bude informován o tom, jakou léčbu podstoupil. Účastníkům, kteří dostávali placebo, bude nabídnuta „otevřená“ zkouška náplastí s 200 mg estradiolu. To proto, aby nikdo nebyl svou účastí ve studii znevýhodněn a všichni mohli užívat aktivní léky, pokud si to přejí. Účastníci, kteří se rozhodnou pro „otevřenou“ zkoušku estradiolových náplastí, budou sledováni z hlediska vedlejších účinků po dobu dalších 8 týdnů, kdy budou náplasti používat. Tato data nebudou zahrnuta do databáze výzkumných studií.

   Všichni účastníci budou sledováni po dobu 3 měsíců po dokončení aktivní fáze studie (včetně otevřené léčby). Toto sledování bude sestávat z měsíčního telefonického kontaktu, aby se zkontroloval pokrok účastníka a také se určilo trvání "antipsychotického účinku" estrogenu.

   5. MANAGEMENT STUDIA

   5.1 Správa dat

   Zdrojová data z každého webu budou přenesena na web The Alfred pro zadávání dat a analýzu. Kopie zdrojových dat pro každý web bude archivována na každém místě v souladu s pokyny místní etické komise. Smluvní výzkumná organizace (CRO) bude monitorovat každé z těchto míst, aby zajistila vysokou kvalitu dat a dodržování studijních cílů v oblasti náboru a udržení. Školení spolehlivosti mezi hodnotiteli bude každoročně prováděno pro všechny zaměstnance na každém pracovišti nebo při nástupu nového personálu.