En endelig østrogenplasterundersøgelse (ADEPT)

Denne forskningsprotokol skitserer et multi-site klinisk forsøg med supplerende østradiol hos kvinder med skizofreni. Vi foreslår at rekruttere 180 kvinder til denne undersøgelse fra 3 australske steder - The Alfred Hospital, Barwon Health og Dandenong Hospital.

1.1 Litteraturgennemgang

Skizofreni er en alvorlig psykisk lidelse, der rammer op til 2 % af den voksne befolkning. Patienter præsenterer med en række forskellige symptomer, herunder hallucinationer, vrangforestillinger og bizar adfærd, mens nogle udvikler yderligere "negative" symptomer såsom amotiverende tilstande og tankefattigdom.

Skizofreni menes generelt at være en organisk hjernesygdom med psykosociale determinanter for forløb og resultat. Sygdommen ser ud til at være heterogen med grupper af patienter, der præsenterer sig med distinkte og forskellige mønstre af psykopatologi og sygdomsforløb. En del af denne heterogenitet omfatter forskellige mandlige og kvindelige undertyper af skizofreni.

I nyere tid har kønsforskelle i skizofreni fået en del opmærksomhed, især fra et epidemiologisk og psykopatologisk perspektiv. Hormonelle undersøgelser er blevet brugt til at undersøge underliggende neuroendokrine forstyrrelser ved skizofreni, men information fra disse undersøgelser er ikke blevet brugt i udviklingen af ​​nye kønsspecifikke behandlingsstrategier. Generelt er behandlingen af ​​skizofreni forblevet kønsblind. De vigtigste kønsforskelle, der er observeret ved skizofreni, og som har international konsensus, omfatter den senere debutalder hos kvinder; bedre respons på antipsykotika hos kvinder; og flere behandlingsresistente negative symptomer hos mænd. Kvinder har også vist sårbarhed over for psykotiske episoder i overgangsalderen, post-partum perioden og ved lavt østrogenfaser i menstruationscyklussen.

Ud fra disse kliniske observationer antog Seeman og Lang (1990) en hypotese, at østrogen kan give "beskyttelse" mod tidlig indtræden af ​​svær skizofreni hos kvinder, og derved tage højde for øget sårbarhed i både livstids- og månedlige lav-østrogenfaser. Seeman og Lang (1990) antog yderligere, at østrogen kan give beskyttelse mod tidlig indtræden af ​​svær behandlingsresistent skizofreni gennem en anti-dopaminerg virkning ved at modulere følsomheden af ​​dopaminreceptoren og derved forstærke virkningen af ​​antipsykotika.

Beviser for, at østrogen har en modulerende effekt på dopaminerge systemer, kommer fra undersøgelser i rotter, hvor østrogener kan forstærke antipsykotisk-induceret katapleksi (Behrens et al. 1992; Fields et al. 1982) og reducere amfetamin- og apomorfin-induceret adfærd, såsom stereotypier (Ferrett) al., 1992; Clopton et al., 1986). Hos mennesker indikerer tilstedeværelsen af ​​østrogenreceptorer i det limbiske system, at østrogener kan have en neuromodulatorisk funktion (Foreman, et al., 1980; Koller, et al., 1980; Gordon et al., 1980). Østrogener har vist sig at reducere dopaminkoncentrationen i striatum (Dupond et al., 1981; Bedard et al., 1984) og modulere følsomheden såvel som antallet af dopaminreceptorer (Di Paolo et al., 1981; McDermott et al., 1994). Der er kliniske case-rapporter om kvinder, hvis skizofrene symptomatologi forværres ved lave østrogenfaser i menstruationscyklussen (Endo et al., 1978). Tilsvarende er der kliniske case-rapporter om kvinder med kronisk skizofreni, der forbedres under graviditeten - når østrogenniveauet er ekstremt højt (Seeman, 1986). Efter fødslen, når østrogenniveauet falder, observeres øget sårbarhed over for psykose (Seeman, 1996). En nylig undersøgelse, der undersøgte forholdet mellem skizofreni-psykopatologi og lav-østrogenfaser i menstruationscyklussen, afslørede, at symptomerne blev forbedret, når naturlige østradiolniveauer steg (Riecher-Rossler et al., 1994). Denne undersøgelse viste også, at alle 32 undersøgte patienter havde markant reducerede serum-estradiolniveauer sammenlignet med den normale befolkning, og at udsving gennem cyklussen blev dæmpet.

1.2 Begrundelse for projekt

Resultaterne fra både grundlæggende og klinisk forskning gennemgået i afsnit 1.1 ovenfor berettiger yderligere undersøgelse af hypotesen om, at østrogen har en beskyttende effekt hos kvinder, ikke kun over den kvindelige livscyklus, men også over menstruationscyklussen. Caserapporter er dukket op i litteraturen, hvor klinikere beskriver forbedringer hos en eller to kvindelige patienter efter administration af syntetisk kombineret østrogen og progesteron. En undersøgelse udført af Klaiber og kollegers (1979) rapporterede, at store doser af østrogen hjalp med behandlingen af ​​depression hos kvinder. Vi har udført kliniske forsøg med patienter med skizofreni med østrogen som behandling i mange år og har et internationalt ry for at arbejde på dette område. Indledningsvis gennemførte vi et åbent klinisk forsøg med akut syge skizofrene kvinder (Kulkarni et al., 1996) og tilføjede 0,02 mg oral østradiol til den antipsykotiske lægemiddelbehandling af 11 kvinder. Deres svar blev sammenlignet med syv kvinder, der fik antipsykotisk medicin alene. Østrogen-tilskudsgruppen viste dramatisk tidligere forbedring med signifikant reduktion af positive psykotiske symptomer på dag 3 af behandlingen. Dette tyder på, at østradiol kan fungere som en katalysator for behandling og kan vise sig at være en vigtig supplerende behandling i behandlingen af ​​skizofreni. Efter dette tidlige pilotstudie udførte vi et dobbeltblindt placebokontrolleret 3-armsstudie med 100mcg, 50mcg østradiol og placebo transdermale supplerende plastre. Udgivet i Schizophrenia Research (Kulkarni et al., 2003), viste vores resultater, at 100mcg østrogentilskud gav de bedste resultater. Vi gennemførte derefter en "proof of concept" undersøgelse for at undersøge effekten af ​​at tilføje 100mcg transdermalt østrogen versus transdermal placebo til antipsykotisk lægemiddelbehandling hos 90 kvinder med skizofreni. For resultaterne af denne 'proof of concept'-undersøgelse henvises til Appendiks G.

1.3 Gennemgang af østradiol og dets anvendelser

Østrogen er en af ​​en gruppe af hormonelle steroidforbindelser, der fremmer udviklingen af ​​kvindelige sekundære kønskarakteristika. Humant østrogen produceres af æggestokkene, binyrebarkene, testiklerne og fosterplacentaenheden. Sammen med progesteron spiller østrogen en stor rolle i reguleringen af ​​menstruationscyklussen og reguleres af niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) frigivet fra den forreste hypofyse i hjernen. Disse to gonadotropinhormoner reguleres igen af ​​hypothalamusens handlinger. Farmaceutiske præparater af østrogen anvendes i orale præventionsmidler, til at lindre postmenopausal brystkræft og prostatacancer, til at hæmme laktation og til at behandle truet abort, osteoporose og ovariesygdom. Østrogen gives også for at lindre generne ved overgangsalderen. Typer af østrogen er konjugeret østrogen, esterificeret østrogen, østradiol, østriol og østron (Mosby, 1986). Tilførsel af østrogen med transdermale plastre giver en mere naturlig og fysiologisk ækvivalent erstatning af østradiolniveauer.

2. FORSKNINGSMÅL

At udføre et tre-armet, dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg på tværs af tre steder for at undersøge 'østrogen-beskyttelse'-hypotesen hos kvinder med skizofreni. Undersøgelsen har til formål at:

1. replikere tidligere forskning og derved give 'proof of concept' for den potentielle brug af østradiol som behandling hos kvinder med skizofreni;
2. undersøge effekten af ​​en øget dosis af østradiol (200mcg transdermalt);

3. undersøge varigheden af ​​den "antipsykotiske effekt" af østradiol

   Målene vil blive opfyldt ved at sammenligne ændringer i psykopatologi og kognition over en 8-ugers periode mellem tre grupper af deltagere: (1) en gruppe deltagere, der modtager standard antipsykotisk behandling og en placebo; (2) en matchet gruppe, der modtager standard antipsykotisk behandling plus 100 mcg østradiolplastre; og (3) en matchet gruppe, der modtager standard antipsykotisk behandling plus 200 mcg østradiolplastre.

   3. ETISK GENNEMGANG OG INFORMERET SAMTYKKE

   3.1 Etikgennemgang

   Protokollen for denne undersøgelse blev godkendt af Alfred Research & Ethics Committee den 6. januar 2005, på Barwon-stedet den 01/03/2006 og på Dandenong-stedet den 12/05/2006.

   3.2 Problemer relateret til brugen af ​​Estradiol-hudplastre

   Undersøgelsen involverer tilføjelse af 100mcg/200mcg østradiol til standard antipsykotisk behandling i 8 uger. Denne dosis af østradiol er almindeligt anvendt i hormonerstatningsterapi til postmenopausale kvinder uden bivirkninger. Længden af ​​forsøget er 2 menstruationscyklusser, hvilket er en kort periode med østrogenbrug. De fleste bivirkninger, der almindeligvis er forbundet med østrogenbrug, er relateret til langtidsadministration og er derfor ikke anvendelige i denne undersøgelse. Grundlæggende medicinske forholdsregler vil blive taget før påbegyndelse af østrogenbehandling (dvs. fysisk undersøgelse, rutineundersøgelser og graviditetstest). I vores store undersøgelse af 90 kvinder blev der brugt 100mcg transdermalt østradiol, og behandlingen blev godt tolereret. Forsøgspersonerne vil blive rådgivet med hensyn til manglende svangerskabsforebyggende effekt ved brug af østradiolplastre.

   3.3 Brug af placebo

   Alle forsøgspersoner vil blive informeret om, at der er en to-ud-tre chance for, at de får østradiolplastre, og en ud af tre chancer for, at de får placeboplastre. Ud over undersøgelsesmedicinen vil alle forsøgspersoner modtage standard antipsykotisk medicin og vil således ikke på nogen måde blive ringere stillet ved placering i "placebo"-gruppen. Forsøgspersoner, der indgår i forsøget, vil være på et relativt stabilt behandlingsregime uden at have haft nogen ændring af medicin i de foregående 30 dage, og der vil ikke være nogen fremtidig ændring i medicin forventet. Ved at kontrollere denne variabel er vi i stand til at skabe en 'ægte placebo'-gruppe, da der ikke bør være nogen ændring af antipsykotisk medicin i løbet af forsøgsperioden, som potentielt kan påvirke psykopatologiske resultater. Både forsøgspersoner og forskere vil være uvidende om, hvilken gruppe et forsøgsperson er i. Men hvis behovet opstår, vil forskere være i stand til at knække koden for at afsløre den gruppe, som forsøgspersonen tilhører. Forsøgspersoner, der er allokeret til placebogruppen, vil blive tilbudt åben supplerende behandling med 200mcg østradiol i to måneder efter forsøget, hvilket sikrer, at alle deltagere får de potentielle fordele ved supplerende østradiol.

   3.4 Standard antipsykotisk behandling

   Da det foreslåede studie er et supplerende forsøg, vil alle deltagere fortsat modtage standard antipsykotisk behandling, mens de er i forsøget. Antipsykotisk medicin vil blive målt i "risperidonækvivalenter", hvilket involverer at konvertere dosis af deres nuværende antipsykotiske behandling til dens tilsvarende dosis risperidon. For at blive inkluderet i forsøget skal deltagerne opfylde følgende kriterier: 2-10 mg dagligt "risperidonækvivalenter" i mindst 4 uger med resterende symptomer som defineret ved en PANSS positiv score større end 15 og/eller en PANSS negativ score større end 15.

   3.5 Informeret samtykke

   Kun deltagere, der er i stand til at give informeret samtykke, dvs. i stand til at demonstrere en forståelse af formålet med undersøgelsen og implikationerne af deres rolle i den, vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Ufrivillige patienter, der er i stand til at give informeret samtykke, vil kunne deltage, og hvor det er muligt, vil en værge eller pårørende blive kontaktet og underrettet om patienternes involvering. Deltagerne vil blive informeret om, at deres deltagelse er frivillig, og at de frit kan trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt.

   3.6 Fortrolighed

   Deltageres identitet vil til enhver tid forblive anonym. Når en deltager accepterer at deltage i undersøgelsen, vil hun blive tildelt et kodenummer for at sikre anonymitet. Oplysninger om emnet vil være begrænset til de direkte involverede forskere, medmindre der er klare ledelsesmæssige spørgsmål, i hvilket tilfælde oplysningerne vil blive delt med behandlingsteamet. Deltageres filer vil blive opbevaret i aflåste arkivskabe med adgang kun for forskere på projektet. Alle testresultater vil blive delt med deltageren og deres familie/værge.

   4. METODE

   4.1 Deltagere

   Et måltal på 180 deltagere (60 fra The Alfred, 60 fra Barwon og 60 fra Dandenong) vil blive rekrutteret over en treårig periode med lige mange tildelt til hver gruppe (100mcg Estradiol n=60; 200mcg Estradiol n=60; Placebo n=60). Deltagerne vil blive rekrutteret fra både indlagte og ambulante omgivelser, og deltagere kan rekrutteres fra andre centre, forudsat at der er opnået godkendelse fra de relevante kontrollerende organer. Det samlede antal forsøgspersoner vil tillade, at resultaterne analyseres af undergrupper baseret på faktorer såsom menstruationscyklusfase.

   4.2 Materialer

   • demografiske oplysninger
   • diagnose i henhold til Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) - modul L (psykotiske lidelser) og D (mani/hypomani)
   • kontrol af inklusions-/udelukkelseskriterier
   • sygehistorie og ikke-invasiv generel fysisk undersøgelse
   • Laboratorietests for at bestemme graviditetsstatus, menstruationscyklusfase og neuroendokrin status
   • Brystscanning (mammogram; på Alfred- og Dandenong-steder) eller brystskærme (ultralyd; på Barwon-stedet) for at kontrollere for brystabnormaliteter hos deltagere, der skal udføres, når der gives informeret samtykke
   • hormonmålinger af østrogen, progesteron, prolaktin, testosteron, LH, FSH og DHEA
   • Et menstruationscyklus spørgeskema (MCQ) for at få en menstruationshistorie
   • Vurdering af psykopatologi (PANSS & MADRS) og kognitiv funktion (RBANS)

   Hormonanalyser vil blive gentaget i uge 4 og 8. En menstruationskalender vil blive brugt til at registrere starten og ophøret af menstruation under forsøget. De primære resultatmål vil være Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), som vil blive taget i uge 1, 2, 4 og 8 af forsøget. Kognitiv testning vil finde sted ved baseline og 8 uger. Bivirkninger vil blive vurderet i uge 1, 2, 4, 6 og 8 for at måle ændringer i forsøgspersonens rapporterede bivirkninger under forsøget.

   4.3 Procedurer

   Deltagerne vil blive screenet så hurtigt efter identifikation som muligt for at vurdere egnetheden til at deltage i undersøgelsen. Det diagnostiske instrument, der skal bruges, vil være Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). Detaljerne i projektet og kravene til deltagelse vil blive forklaret for de berettigede deltagere og en almindeligt sprogerklæring. Hvis en potentiel deltager identificeres til at være en nuværende klient af The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (Dandenong-stedet) eller Barwon Health (Barwon-stedet), vil forskeren kontakte et medlem af den enkeltes behandlende team for at diskutere egnetheden af ​​at henvende sig til klienten og for at få en indikation af personens evne til at give informeret samtykke. Et medlem af det behandlende team vil derefter henvende sig til den potentielle deltager og spørge, om de er villige til at tale med forskeren om undersøgelsen. Denne diskussion vil involvere at give en detaljeret mundtlig forklaring af undersøgelsen og den skriftlige deltagerinformations- og samtykkeformular (PI&CF) som godkendt af den relevante Human Research Ethics Committee. Den potentielle deltager vil blive bedt om at læse PI&CF'en igennem eller få den læst for sig af forskeren. Den potentielle deltager vil blive opfordret til at diskutere PI&CF og muligheden for at deltage i denne undersøgelse med en betydelig anden eller støtteperson.

   Når den potentielle deltager har læst PI&CF'en, vil forskeren have endnu en diskussion med denne person, helst i nærværelse af et vidne. Forskeren vil bede den potentielle deltager om at give en mundtlig forklaring på, hvad de tror, ​​undersøgelsen handler om, og hvad der er involveret i deres deltagelse. Forskeren kan henlede opmærksomheden på særlige dele af PI&CF for at sikre, at den potentielle deltager er fuldt ud klar over alle involverede aspekter. Den potentielle deltager vil blive spurgt, om han/hun har spørgsmål til undersøgelsen, som vil blive besvaret af forskeren. Hvis forskeren på dette tidspunkt mener, at den potentielle deltager forstår de oplysninger, de har fået om undersøgelsen, og har haft mulighed for at stille spørgsmål og få dem besvaret, kan samtykkeformularen underskrives. Samtykkeformularen vil blive underskrevet og dateret af projektdeltageren, af den forsker, der forklarede projektet for deltageren, og af et vidne.

   Deltagere, der giver informeret, skriftligt samtykke, vil gennemgå en fuldstændig psykiatrisk og sygehistorie og vil modtage en ikke-invasiv fysisk undersøgelse samt en brystscanning eller -skærm (afhængig af stedspecifik lovgivningsmæssig rådgivning). Baseline hormonniveauer vil blive målt via en blodprøve, og et menstruationscyklus spørgeskema vil blive administreret for at bestemme menstruationsstatus. Baseline psykopatologivurderingsskalaer (PANSS) vil derefter blive administreret. Efter at en deltager er blevet anset for at være berettiget til at deltage i forsøget og baseline-målinger er blevet udført, kan deltageren randomiseres til en af ​​tre grupper i løbet af den otte uger lange dobbeltblinde fase. De tre grupper er: (1) 100mcg østradiolplastre, (2) 200mcg østradiolplastre og (3) placeboplastre.

   Ved indtræden i den dobbeltblinde fase vil hver deltager blive tildelt et identifikationsnummer og vil blive tilfældigt tildelt et behandlingsregime som genereret af The Alfred Clinical Trials Pharmacy, som vil være opmærksom på, hvilken behandlingsgruppe deltageren er allokeret til, men vil ikke være direkte involveret i retssagen. Apotekets koordinator for kliniske forsøg vil ikke afsløre randomiseringskoderne til nogen af ​​efterforskerne eller dataindsamlere, der er involveret i projektet.

   Dag et af forsøget vil være den første dag, hvor deltageren modtager undersøgelsesmedicinen. Studiemedicin udleveres via apoteksafdelingen på hvert sted. Baseline-målinger skal tages dagen før forsøgets første dag, og baseline anses derfor for at være dag 0. Evaluering af bivirkninger og medicinoverholdelse vil blive udført med regelmæssige intervaller i hele forsøgets varighed. Psykopatologiske vurderingsskalaer vil blive afsluttet ved baseline og uge 1, 2, 4 og 8. Hormonanalyser vil blive afsluttet ved baseline og uge 4 og 8. Kognitiv vurdering vil blive afsluttet ved baseline og i uge 8. Uge 8-besøget skal falde på sidste dag af forsøgsmedicinen.

   4.4 Klinisk opfølgning

   Af etiske årsager vil hver deltager efter afslutningen af ​​den aktive fase af forsøget blive "afblindet" og gjort opmærksom på, hvilken behandling de har modtaget. Deltagere, der fik placebo, vil blive tilbudt et "åbent" forsøg med 200 mg østradiolplastrene. Dette er for at ingen er ringere stillet ved deres deltagelse i forsøget og alle er i stand til at tage den aktive medicin, hvis de ønsker det. Deltagere, der vælger at få et "åbent" forsøg med østradiolplastrene, vil blive overvåget for bivirkninger i yderligere 8 uger, mens de bruger plastrene. Disse data vil ikke blive inkluderet i forskningsforsøgsdatabasen.

   Alle deltagere vil blive fulgt op i 3 måneder efter afslutningen af ​​den aktive fase af forsøget (inklusive den åbne behandling). Denne opfølgning vil bestå af månedlig telefonkontakt for at kontrollere deltagerens fremskridt samt bestemme varigheden af ​​østrogens "antipsykotiske effekt".

   5. STUDIELEDELSE

   5.1 Datastyring

   Kildedata fra hvert websted vil blive overført til The Alfred-webstedet for dataindtastning og analyse. En kopi af kildedataene for hvert websted vil blive arkiveret på hvert websted i henhold til retningslinjerne for den lokale etiske komité. En kontraktforskningsorganisation (CRO) vil overvåge hvert af webstederne for at sikre data af høj kvalitet og overholdelse af rekruttering og fastholdelsesmål for undersøgelser. Interbedømmers pålidelighedstræning vil blive udført årligt for alt personale på hvert sted, eller når nyt personale begynder.