En definitiv østrogenlappstudie (ADEPT)

Denne forskningsprotokollen skisserer en klinisk utprøving på flere steder av tilleggs østradiol hos kvinner med schizofreni. Vi foreslår å rekruttere 180 kvinner til denne studien fra 3 australske nettsteder - The Alfred Hospital, Barwon Health og Dandenong Hospital.

1.1 Litteraturgjennomgang

Schizofreni er en alvorlig psykisk lidelse som rammer opptil 2 % av den voksne befolkningen. Pasienter har en rekke symptomer, inkludert hallusinasjoner, vrangforestillinger og bisarr oppførsel, mens noen utvikler ytterligere "negative" symptomer som amotivasjonstilstander og tankefattigdom.

Schizofreni antas generelt å være en organisk hjernelidelse med psykososiale determinanter for forløp og utfall. Sykdommen ser ut til å være heterogen med grupper av pasienter med distinkte og forskjellige mønstre av psykopatologi og sykdomsforløp. En del av denne heterogeniteten inkluderer distinkte mannlige og kvinnelige undertyper av schizofreni.

I nyere tid har kjønnsforskjeller ved schizofreni fått en del oppmerksomhet, spesielt fra et epidemiologisk og psykopatologisk perspektiv. Hormonelle studier har blitt brukt for å undersøke underliggende nevroendokrine forstyrrelser ved schizofreni, men informasjon fra disse studiene har ikke blitt brukt i utviklingen av nye kjønnsspesifikke behandlingsstrategier. Generelt har behandlingen av schizofreni forblitt kjønnsblind. De viktigste kjønnsforskjellene som er observert ved schizofreni som har internasjonal konsensus inkluderer senere debutalder hos kvinner; bedre respons på antipsykotika hos kvinner; og flere behandlingsresistente negative symptomer hos menn. Kvinner har også vist sårbarhet for psykotiske episoder i overgangsalderen, post-partum perioden og ved lave østrogenfaser i menstruasjonssyklusen.

Fra disse kliniske observasjonene antok Seeman og Lang (1990) at østrogen kan gi "beskyttelse" mot tidlig debut av alvorlig schizofreni hos kvinner, og dermed forklare økt sårbarhet både i løpet av livet og i månedlige lav-østrogenfaser. Seeman og Lang (1990) antok videre at østrogen kan gi beskyttelse mot tidlig begynnelse av alvorlig behandlingsresistent schizofreni gjennom en anti-dopaminerg effekt ved å modulere følsomheten til dopaminreseptoren og derved potensere effekten av antipsykotika.

Bevis for at østrogen har en modulerende effekt på dopaminerge systemer kommer fra studier på rotter der østrogener kan forsterke antipsykotisk-indusert katapleksi (Behrens et al. 1992; Fields et al. 1982) og redusere amfetamin- og apomorfin-indusert atferd som stereotypier (Ferretti) al., 1992; Clopton et al., 1986). Hos mennesker indikerer tilstedeværelsen av østrogenreseptorer i det limbiske systemet at østrogener kan ha en nevromodulerende funksjon (Foreman, et al., 1980; Koller, et al., 1980; Gordon et al., 1980). Østrogener har vist seg å redusere dopaminkonsentrasjonen i striatum (Dupond et al., 1981; Bedard et al., 1984) og modulere sensitiviteten så vel som antall dopaminreseptorer (Di Paolo, et al., 1981; McDermott et al., 1994). Det er kliniske kasusrapporter av kvinner hvis schizofrene symptomatologi forverres ved lave østrogenfaser i menstruasjonssyklusen (Endo et al., 1978). Tilsvarende er det kliniske kasusrapporter om kvinner med kronisk schizofreni som forbedrer seg under svangerskapet - når østrogennivåene er ekstremt høye (Seeman, 1986). Etter fødsel, når østrogennivået faller, observeres økt sårbarhet for psykose (Seeman, 1996). En fersk studie som undersøkte forholdet mellom schizofreni-psykopatologi og lave østrogenfaser i menstruasjonssyklusen viste at symptomene ble bedre når naturlige østradiolnivåer økte (Riecher-Rossler et al., 1994). Denne studien viste også at alle 32 pasienter som ble studert hadde markert reduserte serum østradiolnivåer sammenlignet med normalpopulasjonen og at svingninger gjennom syklusen ble dempet.

1.2 Begrunnelse for prosjekt

Funnene fra både grunnleggende og klinisk forskning gjennomgått i avsnitt 1.1 ovenfor, berettiger videre undersøkelse av hypotesen om at østrogen har en beskyttende effekt hos kvinner, ikke bare over kvinnens livssyklus, men også over menstruasjonssyklusen. Kasusrapporter har dukket opp i litteraturen der klinikere beskriver forbedringer hos en eller to kvinnelige pasienter etter administrering av syntetisk kombinert østrogen og progesteron. En studie utført av Klaiber og kollegaer (1979) rapporterte at store doser østrogen hjalp til med behandling av depresjon hos kvinner. Vi har gjennomført kliniske studier på pasienter med schizofreni med østrogen som behandling i mange år, og har et internasjonalt rykte for å jobbe med dette området. Til å begynne med gjennomførte vi en åpen klinisk studie med akutt syke schizofrene kvinner (Kulkarni et al., 1996) og la til 0,02 mg oral østradiol til den antipsykotiske medikamentbehandlingen av 11 kvinner. Svaret deres ble sammenlignet med syv kvinner som fikk antipsykotiske legemidler alene. Østrogentilskuddsgruppen viste dramatisk tidligere forbedring, med betydelig reduksjon i positive psykotiske symptomer innen dag 3 av behandlingen. Dette antyder at østradiol kan fungere som en katalysator for behandling og kan vise seg å være en viktig tilleggsbehandling i terapien av schizofreni. Etter denne tidlige pilotstudien gjennomførte vi en dobbeltblind placebokontrollert 3-armsstudie med 100mcg, 50mcg østradiol og placebo depotplastre. Publisert i Schizophrenia Research (Kulkarni et al., 2003), viste resultatene våre at 100 mcg østrogentilskudd ga de beste resultatene. Vi gjennomførte deretter en "proof of concept"-studie for å undersøke effekten av å tilsette 100 mikrogram transdermalt østrogen versus transdermal placebo til antipsykotisk medikamentbehandling hos 90 kvinner med schizofreni. For resultatene av denne "proof of concept"-studien, se vedlegg G.

1.3 Gjennomgang av østradiol og dets bruk

Østrogen er en av en gruppe hormonelle steroidforbindelser som fremmer utviklingen av kvinnelige sekundære kjønnskarakteristikker. Menneskelig østrogen produseres av eggstokkene, binyrebarkene, testiklene og foster-placentaenheten. Sammen med progesteron spiller østrogen en stor rolle i reguleringen av menstruasjonssyklusen og reguleres av nivåene av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) frigjort fra den fremre hypofysen i hjernen. Disse to gonadotropinhormonene reguleres igjen av hypothalamusens handlinger. Farmasøytiske preparater av østrogen brukes i orale prevensjonsmidler, for å lindre postmenopausal brystkreft og prostatakreft, for å hemme amming og for å behandle truet abort, osteoporose og eggstoksykdom. Østrogen gis også for å lindre plagene ved overgangsalderen. Typer av østrogen er konjugert østrogen, forestret østrogen, østradiol, østriol og østron (Mosby, 1986). Tilførsel av østrogen med transdermale plaster gir mer naturlig og fysiologisk ekvivalent erstatning av østradiolnivåer.

2. FORSKNINGSMÅL

Å gjennomføre en tre-arms, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie på tre steder, for å undersøke "østrogen-beskyttelse"-hypotesen hos kvinner med schizofreni. Studiet har som mål å:

1. replikere tidligere forskning, og dermed gi 'proof of concept' for potensiell bruk av østradiol som behandling hos kvinner med schizofreni;
2. undersøke effekten av økt dose østradiol (200mcg transdermal);

3. undersøke varigheten av den "antipsykotiske effekten" av østradiol

   Målene vil nås ved å sammenligne endringer i psykopatologi og kognisjon over en 8-ukers periode mellom tre grupper av deltakere: (1) en gruppe deltakere som mottar standard antipsykotisk behandling og placebo; (2) en matchet gruppe som mottar standard antipsykotisk behandling pluss 100 mikrogram østradiolplaster; og (3) en matchet gruppe som mottar standard antipsykotisk behandling pluss 200 mikrogram østradiolplaster.

   3. ETISK VURDERING OG INFORMERT SAMTYKKE

   3.1 Etikkgjennomgang

   Protokollen for denne studien ble godkjent av Alfred Research & Ethics Committee 6. januar 2005, på Barwon-området 01/03/2006 og på Dandenong-området 12/05/2006.

   3.2 Problemer knyttet til bruk av østradiol-hudplaster

   Studien innebærer tillegg av 100mcg/200mcg østradiol til standard antipsykotisk behandling i 8 uker. Denne dosen av østradiol brukes ofte i hormonbehandling for postmenopausale kvinner, uten bivirkninger. Lengden på forsøket er 2 menstruasjonssykluser, som er en kort periode med østrogenbruk. De fleste bivirkninger som vanligvis er forbundet med østrogenbruk er relatert til langtidsadministrasjon og er derfor ikke aktuelt i denne studien. Grunnleggende medisinske forholdsregler vil bli tatt før oppstart av østrogenbehandling (dvs. fysisk undersøkelse, rutineundersøkelser og graviditetstesting). I vår store studie av 90 kvinner ble 100mcg transdermal østradiol brukt og behandlingen ble godt tolerert. Pasienter vil bli informert med hensyn til manglende prevensjonseffekt ved bruk av østradiolplaster.

   3.3 Bruk av placebo

   Alle forsøkspersoner vil bli informert om at det er en to-av-tre sjanse for at de vil få østradiolplaster og en av tre sjanser for at de får placeboplaster. I tillegg til studiemedisinen vil alle forsøkspersoner få standard antipsykotiske medisiner og vil dermed ikke på noen måte bli vanskeligstilt ved plassering i "placebo"-gruppen. Forsøkspersoner som deltar i forsøket vil være på et relativt stabilt behandlingsregime uten å ha endret medisin de siste 30 dagene, og det vil ikke være noen fremtidig endring i medisinering forventet. Ved å kontrollere denne variabelen er vi i stand til å opprette en "ekte placebo"-gruppe, siden det ikke skal være noen modifikasjon av antipsykotisk medisin i løpet av prøveperioden som potensielt kan påvirke psykopatologiske resultater. Både forsøkspersoner og forskere vil være uvitende om hvilken gruppe et emne er i. Men hvis behovet oppstår, vil forskere kunne knekke koden for å avsløre gruppen som faget tilhører. Forsøkspersoner som er allokert til placebogruppen vil bli tilbudt åpen tilleggsbehandling med 200 mikrogram østradiol i to måneder etter forsøket, og dermed sikre at alle deltakere får de potensielle fordelene med tilleggs østradiol.

   3.4 Standard antipsykotisk behandling

   Siden den foreslåtte studien er en tilleggsstudie, vil alle deltakerne fortsette å motta standard antipsykotisk behandling mens de er i studien. Antipsykotisk medisin vil bli målt i "risperidonekvivalenter", som innebærer å konvertere dosen av deres nåværende antipsykotiske behandling til tilsvarende dose risperidon. For å bli inkludert i forsøket må deltakerne oppfylle følgende kriterier: 2-10 mg daglig "risperidonekvivalenter" i minst 4 uker med restsymptomer som definert av en PANSS positiv score større enn 15 og/eller en PANSS negativ score større enn 15.

   3.5 Informert samtykke

   Kun deltakere som er i stand til å gi informert samtykke, det vil si i stand til å demonstrere en forståelse av målene for studien og implikasjonene av deres rolle i den, vil bli rekruttert til studien. Ufrivillige pasienter som er i stand til å gi informert samtykke vil kunne delta og der det er mulig vil en verge eller pårørende bli kontaktet og varslet om pasientenes involvering. Deltakerne vil bli informert om at deres deltakelse er frivillig og at de står fritt til å trekke seg fra studien når som helst.

   3.6 Konfidensialitet

   Deltakernes identitet vil til enhver tid være anonym. Når en deltaker godtar å delta i studien, vil hun bli tildelt et kodenummer for å sikre anonymitet. Informasjon om emnet vil være begrenset til forskerne som er direkte involvert, med mindre det er klare ledelsesproblemer, i så fall vil informasjonen deles med behandlingsteamet. Deltakernes filer vil bli lagret i låste arkivskap med tilgang kun tilgjengelig for forskere på prosjektet. Alle testresultater vil bli delt med deltakeren og deres familie/foresatte.

   4. METODE

   4.1 Deltakere

   Et måltall på 180 deltakere (60 fra The Alfred, 60 fra Barwon og 60 fra Dandenong) vil bli rekruttert over en treårsperiode med like antall tildelt hver gruppe (100mcg Estradiol n=60; 200mcg Estradiol n=60; Placebo n=60). Deltakere vil bli rekruttert fra både stasjonære og polikliniske innstillinger, og deltakere kan rekrutteres fra andre sentre forutsatt at godkjenning er oppnådd fra de aktuelle kontrollorganene. Det totale antallet forsøkspersoner vil tillate at resultatene kan analyseres av undergrupper basert på faktorer som menstruasjonssyklusfase.

   4.2 Materialer

   • demografisk informasjon
   • diagnose i henhold til Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) - modul L (psykotiske lidelser) og D (mani/hypomani )
   • sjekk inkluderings-/eksklusjonskriterier
   • sykehistorie og ikke-invasiv generell fysisk undersøkelse
   • Laboratorietester for å bestemme graviditetsstatus, menstruasjonssyklusfase og nevroendokrin status
   • Brystskanning (mammogram; på Alfred og Dandenong-steder) eller brystskjermer (ultralyd; på Barwon-stedet) for å se etter brystabnormaliteter hos deltakerne som skal utføres når informert samtykke er gitt
   • hormonmålinger av østrogen, progesteron, prolaktin, testosteron, LH, FSH og DHEA
   • Et spørreskjema for menstruasjonssyklus (MCQ) for å få en menstruasjonshistorie
   • Vurdering av psykopatologi (PANSS & MADRS) og kognitiv funksjon (RBANS)

   Hormonanalyser vil bli gjentatt i uke 4 og 8. En menstruasjonskalender vil bli brukt til å registrere starten og opphøret av menstruasjonen under forsøket. De primære utfallsmålene vil være Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), som vil bli tatt i uke 1, 2, 4 og 8 av forsøket. Kognitiv testing vil finne sted ved baseline og 8 uker. Bivirkninger vil bli vurdert ved uke 1, 2, 4, 6 og 8 for å måle endringer i forsøkspersonens rapporterte bivirkninger under forsøket.

   4.3 Prosedyrer

   Deltakerne vil bli screenet så snart som mulig etter identifikasjon for å vurdere kvalifisering for å delta i studien. Det diagnostiske instrumentet som skal brukes vil være Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). Detaljene i prosjektet og kravene til deltakelse vil bli forklart til kvalifiserte deltakere og en klarspråkerklæring vil bli gitt. Hvis en potensiell deltaker identifiseres for å være en nåværende klient av The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (Dandenong-nettstedet) eller Barwon Health (Barwon-stedet), vil forskeren kontakte et medlem av individets behandlingsteam for å diskutere egnetheten av å henvende seg til klienten og for å få en indikasjon på personens evne til å gi informert samtykke. Et medlem av behandlerteamet vil da henvende seg til den potensielle deltakeren og spørre om de er villige til å snakke med forskeren om studien. Denne diskusjonen vil innebære å gi en detaljert muntlig forklaring av studien og det skriftlige deltakerinformasjons- og samtykkeskjemaet (PI&CF) som er godkjent av den gjeldende Human Research Ethics Committee. Den potensielle deltakeren vil bli bedt om å lese gjennom PI&CF eller få den lest for seg av forskeren. Den potensielle deltakeren vil bli oppfordret til å diskutere PI&CF og muligheten for å delta i denne studien med en betydelig annen eller støtteperson.

   Når den potensielle deltakeren har lest PI&CF, vil forskeren ha en ny diskusjon med denne personen, fortrinnsvis i nærvær av et vitne. Forskeren vil be den potensielle deltakeren gi en muntlig forklaring på hva de tror studien handler om og hva som er involvert i deres deltakelse. Forskeren kan trekke oppmerksomhet til bestemte deler av PI&CF for å sikre at den potensielle deltakeren er fullstendig klar over alle aspekter som er involvert. Den potensielle deltakeren vil bli spurt om han/hun har spørsmål om studien, som vil bli besvart av forskeren. På dette tidspunktet, hvis forskeren tror at den potensielle deltakeren forstår informasjonen de har fått om studien, og har hatt muligheten til å stille spørsmål og få dem besvart, kan samtykkeskjemaet signeres. Samtykkeskjemaet vil bli signert og datert av prosjektdeltakeren, av forskeren som forklarte prosjektet til deltakeren, og av et vitne.

   Deltakere som gir informert, skriftlig samtykke vil gjennomgå en fullstendig psykiatrisk og medisinsk historie og vil motta en ikke-invasiv fysisk undersøkelse samt en brystskanning eller -skjerm (avhengig av stedsspesifikke reguleringsråd). Baseline hormonnivåer vil bli målt via en blodprøve, og et spørreskjema om menstruasjonssyklus vil bli administrert for å bestemme menstruasjonsstatus. Baseline psykopatologivurderingsskalaer (PANSS) vil deretter bli administrert. Etter at en deltaker har blitt ansett som kvalifisert til å delta i studien og baseline-målinger er utført, kan deltakeren randomiseres til en av tre grupper for varigheten av den åtte uker lange dobbeltblinde fasen. De tre gruppene er: (1) 100mcg østradiolplaster, (2) 200mcg østradiolplaster og (3) placeboplaster.

   Ved inntreden i den dobbeltblindede fasen vil hver deltaker bli tildelt et identifikasjonsnummer og vil bli tilfeldig tildelt et behandlingsregime generert av The Alfred Clinical Trials Pharmacy, som vil være klar over hvilken behandlingsgruppe deltakeren er allokert til, men vil ikke være direkte involvert i rettssaken. Apotekkoordinatoren for kliniske utprøvinger vil ikke avsløre randomiseringskodene til noen av etterforskerne eller datainnsamlere som er involvert i prosjektet.

   Dag én av forsøket vil være den første dagen deltakeren mottar studiemedisinen. Studiemedisin utleveres via apotekavdelingen på hvert sted. Baseline-målinger må tas dagen før den første studiedagen, og baseline anses derfor å være dag 0. Evaluering av uønskede hendelser og medikamentoverholdelse vil bli utført med jevne mellomrom i løpet av studien. Psykopatologivurderingsskalaer vil bli fullført ved baseline og uke 1, 2, 4 og 8. Hormonanalyser vil bli fullført ved baseline og uke 4 og 8. Kognitiv vurdering vil bli fullført ved baseline og uke 8. Uke 8 besøk skal falle på siste dag av prøvemedisinering.

   4.4 Klinisk oppfølging

   Av etiske grunner vil hver deltaker etter fullføring av den aktive fasen av utprøvingen bli "ublindet" og gjort oppmerksom på hvilken behandling de har mottatt. Deltakere som fikk placebo vil bli tilbudt en "open label"-prøve av 200 mg østradiolplastrene. Dette er for at ingen skal være vanskeligstilt ved sin deltakelse i forsøket og alle kan ta den aktive medisinen hvis de ønsker det. Deltakere som velger å ha en "open label"-prøve av østradiolplastrene vil bli overvåket for bivirkninger i ytterligere 8 uker mens de bruker plastrene. Disse dataene vil ikke bli inkludert i forskningsforsøksdatabasen.

   Alle deltakerne vil bli fulgt opp i 3 måneder etter fullføringen av den aktive fasen av studien (inkludert den åpne behandlingen). Denne oppfølgingen vil bestå av månedlig telefonkontakt for å sjekke deltakerens fremgang samt bestemme varigheten av den "antipsykotiske effekten" av østrogen.

   5. STUDIELEDELSE

   5.1 Databehandling

   Kildedata fra hvert nettsted vil bli overført til The Alfred-nettstedet for datainntasting og analyse. En kopi av kildedataene for hvert nettsted vil bli arkivert på hvert nettsted i henhold til lokale retningslinjer for etikkkomiteen. En kontraktsforskningsorganisasjon (CRO) vil overvåke hvert av nettstedene for å sikre data av høy kvalitet og overholdelse av rekruttering og oppbevaringsmål for studier. Inter-rater pålitelighetstrening vil bli utført årlig for alle ansatte på hvert sted eller når nye ansatte begynner.