Ostateczne badanie plastra estrogenu (ADEPT)

Ten protokół badawczy przedstawia wieloośrodkowe badanie kliniczne estradiolu wspomagającego u kobiet ze schizofrenią. Proponujemy rekrutację 180 kobiet do tego badania z 3 australijskich ośrodków - The Alfred Hospital, Barwon Health i Dandenong Hospital.

1.1 Przegląd literatury

Schizofrenia to poważne zaburzenie psychiczne, które dotyka do 2% dorosłej populacji. Pacjenci zgłaszają się z różnymi objawami, w tym halucynacjami, urojeniami i dziwacznymi zachowaniami, podczas gdy u niektórych rozwijają się dodatkowe objawy „negatywne”, takie jak stany amotywacyjne i ubóstwo myśli.

Ogólnie uważa się, że schizofrenia jest organicznym zaburzeniem mózgu, którego przebieg i wynik są uwarunkowane psychospołecznie. Choroba wydaje się być niejednorodna, a grupy pacjentów prezentują odmienne i różniące się wzorce psychopatologii i przebiegu choroby. Część tej heterogeniczności obejmuje odrębne męskie i żeńskie podtypy schizofrenii.

W ostatnim czasie zwrócono uwagę na różnice między płciami w schizofrenii, w szczególności z perspektywy epidemiologicznej i psychopatologicznej. Badania hormonalne zostały wykorzystane do zbadania zaburzeń neuroendokrynnych leżących u podstaw schizofrenii, ale informacje z tych badań nie zostały wykorzystane do opracowania nowych strategii leczenia specyficznych dla płci. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie schizofrenii pozostaje ślepe na płeć. Główne różnice między płciami obserwowane w schizofrenii, co do których panuje międzynarodowy konsensus, obejmują późniejszy wiek zachorowania u kobiet; lepsza reakcja na leki przeciwpsychotyczne u kobiet; i bardziej oporne na leczenie objawy negatywne u mężczyzn. Kobiety wykazały również podatność na epizody psychotyczne w okresie menopauzy, w okresie poporodowym oraz w fazach cyklu miesiączkowego o niskim poziomie estrogenów.

Na podstawie tych obserwacji klinicznych Seeman i Lang (1990) postawili hipotezę, że estrogen może zapewniać „ochronę” przed wczesnym wystąpieniem ciężkiej schizofrenii u kobiet, tym samym odpowiadając za zwiększoną podatność na zagrożenia zarówno w okresie życia, jak iw okresach miesięcznego niskiego poziomu estrogenu. Seeman i Lang (1990) postawili ponadto hipotezę, że estrogen może zapewniać ochronę przed wczesnym początkiem ciężkiej, opornej na leczenie schizofrenii poprzez działanie przeciwdopaminergiczne poprzez modulowanie wrażliwości receptora dopaminy, wzmacniając w ten sposób działanie leków przeciwpsychotycznych.

Dowody na modulujący wpływ estrogenów na układy dopaminergiczne pochodzą z badań na szczurach, w których estrogeny mogą nasilać katapleksję wywołaną przez leki przeciwpsychotyczne (Behrens i wsp. 1992; Fields i wsp. 1982) oraz zmniejszać zachowania wywołane amfetaminą i apomorfiną, takie jak stereotypie (Ferretti i wsp. 1982) wsp., 1992; Clopton i wsp., 1986). U ludzi obecność receptorów estrogenowych w układzie limbicznym wskazuje, że estrogeny mogą pełnić funkcję neuromodulacyjną (Foreman i in., 1980; Koller i in., 1980; Gordon i in., 1980). Wykazano, że estrogeny zmniejszają stężenie dopaminy w prążkowiu (Dupond i in., 1981; Bedard i in., 1984) oraz modulują wrażliwość, jak również liczbę receptorów dopaminy (Di Paolo i in., 1981; McDermott i in., 1994). Istnieją kliniczne opisy przypadków kobiet, u których objawy schizofrenii zaostrzają się w fazach cyklu miesiączkowego o niskim poziomie estrogenu (Endo i in., 1978). Podobnie istnieją opisy przypadków klinicznych kobiet z przewlekłą schizofrenią, które poprawiają się w czasie ciąży – kiedy poziom estrogenu jest wyjątkowo wysoki (Seeman, 1986). Po porodzie, gdy poziom estrogenów spada, obserwuje się zwiększoną podatność na psychozy (Seeman, 1996). Niedawne badanie badające związek między psychopatologią schizofrenii a fazami cyklu miesiączkowego o niskim poziomie estrogenu ujawniło, że objawy poprawiały się, gdy wzrastał naturalny poziom estradiolu (Riecher-Rossler i in., 1994). To badanie wykazało również, że wszyscy 32 badani pacjenci mieli znacznie obniżony poziom estradiolu w surowicy w porównaniu z normalną populacją i że wahania w całym cyklu zostały stłumione.

1.2 Uzasadnienie dla Projektu

Wyniki zarówno badań podstawowych, jak i klinicznych, omówione w sekcji 1.1 powyżej, uzasadniają dalsze badanie hipotezy, że estrogen ma działanie ochronne u kobiet, nie tylko w cyklu życia kobiety, ale także w cyklu menstruacyjnym. W literaturze pojawiły się opisy przypadków, w których klinicyści szczegółowo opisują poprawę u jednej lub dwóch pacjentek po podaniu syntetycznego złożonego estrogenu i progesteronu. Badanie przeprowadzone przez Klaibera i współpracowników (1979) wykazało, że duże dawki estrogenu pomagają w leczeniu depresji u kobiet. Od wielu lat prowadzimy badania kliniczne u pacjentów ze schizofrenią z zastosowaniem estrogenu w leczeniu i cieszymy się międzynarodową renomą dzięki pracy w tej dziedzinie. Początkowo przeprowadziliśmy otwarte badanie kliniczne z ostro chorymi kobietami ze schizofrenią (Kulkarni i in., 1996) i dodaliśmy 0,02 mg doustnego estradiolu do leczenia przeciwpsychotycznego 11 kobiet. Ich odpowiedź porównano z odpowiedzią siedmiu kobiet, które otrzymywały same leki przeciwpsychotyczne. Grupa wspomagająca estrogen wykazała dramatyczną wcześniejszą poprawę, ze znaczną redukcją pozytywnych objawów psychotycznych do 3 dnia leczenia. Sugeruje to, że estradiol może działać jako katalizator leczenia i może okazać się ważnym leczeniem wspomagającym w terapii schizofrenii. Po tym wczesnym badaniu pilotażowym przeprowadziliśmy podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, 3-ramienne badanie 100 mcg, 50 mcg estradiolu i placebo przezskórnych plastrów wspomagających. Nasze wyniki, opublikowane w Schizophrenia Research (Kulkarni i in., 2003), pokazały, że dodatek estrogenu w dawce 100 mcg dawał najlepsze rezultaty. Następnie przeprowadziliśmy badanie „dowodu koncepcji”, aby zbadać wpływ dodania 100 mcg transdermalnego estrogenu w porównaniu z transdermalnym placebo do leczenia lekami przeciwpsychotycznymi u 90 kobiet ze schizofrenią. Wyniki tego badania „dowodu słuszności koncepcji” można znaleźć w Załączniku G.

1.3 Przegląd estradiolu i jego zastosowań

Estrogen należy do grupy hormonalnych związków steroidowych, które sprzyjają rozwojowi drugorzędowych cech płciowych u kobiet. Ludzki estrogen jest wytwarzany przez jajniki, korę nadnerczy, jądra i jednostkę płodowo-łożyskową. Wraz z progesteronem estrogen odgrywa główną rolę w regulacji cyklu miesiączkowego i jest regulowany przez poziom hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) uwalnianych z przedniego płata przysadki mózgowej. Te dwa hormony gonadotropinowe są z kolei regulowane przez działanie podwzgórza. Farmaceutyczne preparaty estrogenu są stosowane w doustnych środkach antykoncepcyjnych, do łagodzenia postmenopauzalnego raka piersi i raka prostaty, do hamowania laktacji, do leczenia zagrażających poronień, osteoporozy i chorób jajników. Estrogen podaje się również w celu złagodzenia dolegliwości związanych z menopauzą. Rodzaje estrogenu to: sprzężony estrogen, estryfikowany estrogen, estradiol, estriol i estron (Mosby, 1986). Dostarczanie estrogenu przez plastry przezskórne zapewnia bardziej naturalne i fizjologicznie równoważne uzupełnienie poziomów estradiolu.

2. CELE BADAŃ

Przeprowadzenie trójramiennego, podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania w trzech ośrodkach w celu zbadania hipotezy „ochrony przed estrogenami” u kobiet ze schizofrenią. Badanie ma na celu:

1. powtórzyć wcześniejsze badania, dostarczając w ten sposób „dowodu słuszności koncepcji” potencjalnego zastosowania estradiolu w leczeniu kobiet ze schizofrenią;
2. zbadać wpływ zwiększonej dawki estradiolu (200mcg transdermalnie);

3. zbadać czas trwania „efektu przeciwpsychotycznego” estradiolu

   Cele zostaną osiągnięte poprzez porównanie zmian w psychopatologii i funkcjach poznawczych w okresie 8 tygodni między trzema grupami uczestników: (1) grupą uczestników otrzymujących standardowe leczenie przeciwpsychotyczne i placebo; (2) dobrana grupa otrzymująca standardowe leczenie przeciwpsychotyczne plus plastry zawierające 100 mcg estradiolu; oraz (3) dobrana grupa otrzymująca standardowe leczenie przeciwpsychotyczne plus plastry zawierające 200 mcg estradiolu.

   3. KONTROLA ETYCZNA I ŚWIADOMA ZGODA

   3.1 Przegląd etyczny

   Protokół tego badania został zatwierdzony przez Alfred Research & Ethics Committee w dniu 6 stycznia 2005 r. w ośrodku Barwon w dniu 01.03.2006 r. oraz w ośrodku Dandenong w dniu 12.05.2006 r.

   3.2 Kwestie związane ze stosowaniem plastrów zawierających estradiol

   Badanie polegało na dodaniu 100mcg/200mcg estradiolu do standardowego leczenia przeciwpsychotycznego przez 8 tygodni. Taka dawka estradiolu jest powszechnie stosowana w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie, bez skutków ubocznych. Długość próby to 2 cykle menstruacyjne, co stanowi krótki okres stosowania estrogenu. Większość skutków ubocznych zwykle związanych ze stosowaniem estrogenu jest związana z długotrwałym podawaniem i dlatego nie ma zastosowania w tym badaniu. Przed rozpoczęciem terapii estrogenowej zostaną podjęte podstawowe medyczne środki ostrożności (tj. badanie fizykalne, rutynowe badania i testy ciążowe). W naszym dużym badaniu z udziałem 90 kobiet zastosowano przezskórną dawkę 100 mcg estradiolu, a leczenie było dobrze tolerowane. Pacjentki zostaną pouczone o braku działania antykoncepcyjnego stosowania plastrów z estradiolem.

   3.3 Stosowanie placebo

   Wszyscy badani zostaną poinformowani, że prawdopodobieństwo, że otrzymają plastry z estradiolem, wynosi dwie do trzech, a prawdopodobieństwo, że otrzymają plastry placebo, wynosi jeden do trzech. Oprócz badanego leku, wszyscy badani otrzymają standardowe leki przeciwpsychotyczne, a zatem nie będą w żaden sposób upośledzeni przez umieszczenie w grupie „placebo”. Pacjenci, którzy zostaną włączeni do badania, będą podlegać względnie stabilnemu reżimowi leczenia, nie zmieniając leku w ciągu ostatnich 30 dni i nie przewiduje się zmiany leku w przyszłości. Kontrolując tę ​​zmienną, jesteśmy w stanie stworzyć grupę „prawdziwego placebo”, ponieważ w okresie próbnym nie powinno być żadnych modyfikacji leków przeciwpsychotycznych, które mogłyby potencjalnie wpłynąć na wyniki psychopatologiczne. Zarówno badani, jak i badacze nie będą świadomi, w której grupie znajduje się badany. Jeśli jednak zajdzie taka potrzeba, naukowcom uda się złamać szyfr i ujawnić grupę, do której należy badany. Osobnikom przydzielonym do grupy placebo zostanie zaoferowane otwarte leczenie wspomagające 200 mcg estradiolu przez dwa miesiące poprzedzające badanie, co zapewni wszystkim uczestnikom potencjalne korzyści z leczenia wspomagającego estradiolem.

   3.4 Standardowe leczenie przeciwpsychotyczne

   Ponieważ proponowane badanie jest badaniem wspomagającym, wszyscy uczestnicy będą nadal otrzymywać standardowe leczenie przeciwpsychotyczne podczas trwania badania. Leki przeciwpsychotyczne będą mierzone w „ekwiwalentach risperidonu”, co obejmuje przeliczenie dawki ich obecnego leczenia przeciwpsychotycznego na równoważną dawkę risperidonu. Aby zostać włączonym do badania, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria: 2-10 mg dziennie „ekwiwalentu rysperydonu” przez co najmniej 4 tygodnie z objawami resztkowymi określonymi przez dodatni wynik PANSS większy niż 15 i/lub ujemny wynik PANSS większy niż 15.

   3.5 Świadoma zgoda

   Do badania zostaną włączeni tylko uczestnicy, którzy są w stanie wyrazić świadomą zgodę, tj. są w stanie wykazać zrozumienie celów badania i implikacji ich roli w nim. Pacjenci, którzy są w stanie wyrazić świadomą zgodę, będą mogli wziąć udział, a jeśli to możliwe, skontaktuje się z opiekunem lub krewnym i powiadomi o zaangażowaniu pacjentów. Uczestnicy zostaną poinformowani, że ich udział jest dobrowolny i że mogą wycofać się z badania na każdym etapie.

   3.6 Poufność

   Tożsamość uczestników pozostanie przez cały czas anonimowa. Po wyrażeniu przez uczestniczkę zgody na udział w badaniu zostanie jej przydzielony numer kodu zapewniający anonimowość. Informacje na ten temat będą ograniczone do bezpośrednio zaangażowanych badaczy, chyba że istnieją wyraźne problemy z zarządzaniem, w którym to przypadku informacje zostaną udostępnione zespołowi terapeutycznemu. Pliki uczestników będą przechowywane w zamykanych szafkach na akta, do których dostęp mają tylko badacze uczestniczący w projekcie. Wszystkie wyniki badań zostaną udostępnione uczestnikowi i jego rodzinie/opiekunowi.

   4. METODA

   4.1 Uczestnicy

   Docelowa liczba 180 uczestników (60 z The Alfred, 60 z Barwon i 60 z Dandenong) zostanie zrekrutowana w ciągu trzech lat, przy czym równe liczby zostaną przydzielone każdej grupie (100 mcg estradiolu n=60; 200 mcg estradiolu n=60; Placebo n=60). Uczestnicy będą rekrutowani zarówno z placówek stacjonarnych, jak i ambulatoryjnych, a uczestnicy mogą być rekrutowani z innych ośrodków, pod warunkiem uzyskania zgody odpowiednich organów kontrolnych. Całkowita liczba badanych pozwoli na analizę wyników w podziale na podgrupy w oparciu o czynniki takie jak faza cyklu miesiączkowego.

   4.2 Materiały

   • informacje demograficzne
   • diagnoza wg Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) - moduły L (zaburzenia psychotyczne) i D (mania/hipomania)
   • sprawdzenie kryteriów włączenia/wyłączenia
   • wywiad medyczny i nieinwazyjne ogólne badanie fizykalne
   • Badania laboratoryjne określające stan ciąży, fazę cyklu miesiączkowego oraz stan neuroendokrynny
   • Badanie piersi (mammografia; w ośrodkach Alfred i Dandenong) lub badania przesiewowe piersi (USG; ośrodek Barwon) w celu sprawdzenia nieprawidłowości piersi u uczestniczek, które zostaną przeprowadzone po wyrażeniu świadomej zgody
   • pomiary hormonalne estrogenu, progesteronu, prolaktyny, testosteronu, LH, FSH i DHEA
   • Kwestionariusz cyklu miesiączkowego (MCQ), aby uzyskać historię miesiączki
   • Ocena psychopatologii (PANSS i MADRS) oraz funkcji poznawczych (RBANS)

   Testy hormonalne zostaną powtórzone w 4 i 8 tygodniu. Kalendarz menstruacyjny będzie używany do rejestrowania początku i końca miesiączki podczas badania. Głównymi pomiarami wyników będzie Skala Zespołu Pozytywnego i Negatywnego (PANSS), która zostanie podjęta w 1, 2, 4 i 8 tygodniu badania. Testy funkcji poznawczych odbędą się na początku badania i po 8 tygodniach. Skutki uboczne będą oceniane w tygodniach 1, 2, 4, 6 i 8 w celu zmierzenia zmian w zgłaszanych przez osobnika skutkach ubocznych podczas badania.

   4.3 Procedury

   Uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu jak najszybciej po identyfikacji, aby ocenić, czy kwalifikują się do udziału w badaniu. Narzędziem diagnostycznym, które zostanie użyte, będzie Mini Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny (MINI). Kwalifikującym się uczestnikom zostaną wyjaśnione szczegóły projektu i wymagania dotyczące uczestnictwa oraz dostarczone Oświadczenie w przystępnym języku. Jeśli potencjalny uczestnik zostanie zidentyfikowany jako obecny klient The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (ośrodek Dandenong) lub Barwon Health (ośrodek Barwon), badacz skontaktuje się z członkiem zespołu terapeutycznego danej osoby, aby omówić zasadność podejścia do klienta oraz uzyskanie informacji o zdolności danej osoby do wyrażenia świadomej zgody. Następnie członek zespołu terapeutycznego podejdzie do potencjalnego uczestnika i zapyta, czy jest chętny do rozmowy z badaczem na temat badania. Dyskusja ta będzie obejmować przedstawienie szczegółowego ustnego wyjaśnienia badania oraz pisemnego formularza informacji i zgody uczestnika (PI&CF) zatwierdzonego przez odpowiednią Komisję ds. Etyki Badań na Ludziach. Potencjalny uczestnik zostanie poproszony o przeczytanie PI&CF lub zostanie poproszony o przeczytanie go przez badacza. Potencjalny uczestnik zostanie zachęcony do przedyskutowania PI&CF i możliwości udziału w tym badaniu ze znaczącą osobą lub osobą wspierającą.

   Gdy potencjalny uczestnik zapozna się z PI&CF, badacz przeprowadzi z tą osobą kolejną dyskusję, najlepiej w obecności świadka. Badacz poprosi potencjalnego uczestnika o ustne wyjaśnienie, na czym polega badanie i co wiąże się z jego udziałem. Badacz może zwrócić uwagę na poszczególne części PI&CF, aby upewnić się, że potencjalny uczestnik jest w pełni świadomy wszystkich aspektów. Potencjalny uczestnik zostanie zapytany, czy ma jakieś pytania dotyczące badania, na które odpowie badacz. Na tym etapie, jeśli badacz uważa, że ​​potencjalny uczestnik rozumie przekazane mu informacje na temat badania i miał możliwość zadawania pytań i uzyskiwania na nie odpowiedzi, wówczas formularz zgody może zostać podpisany. Formularz zgody zostanie podpisany i opatrzony datą przez uczestnika projektu, badacza, który objaśnił uczestnikowi projekt oraz świadka.

   Uczestniczki, które wyrażą świadomą, pisemną zgodę, zostaną poddane pełnemu wywiadowi psychiatrycznemu i medycznemu oraz zostaną poddane nieinwazyjnemu badaniu fizykalnemu, a także prześwietleniu piersi lub badaniu przesiewowemu (w zależności od lokalnych zaleceń regulacyjnych). Wyjściowe poziomy hormonów będą mierzone za pomocą badania krwi, a kwestionariusz cyklu miesiączkowego zostanie podany w celu określenia stanu menstruacyjnego. Następnie zostaną zastosowane podstawowe skale oceny psychopatologii (PANSS). Po uznaniu uczestnika za kwalifikującego się do udziału w badaniu i wykonaniu pomiarów wyjściowych, uczestnik może zostać losowo przydzielony do jednej z trzech grup na czas ośmiotygodniowej fazy podwójnie ślepej próby. Te trzy grupy to: (1) plastry zawierające 100 mcg estradiolu, (2) plastry zawierające 200 mcg estradiolu i (3) plastry placebo.

   Po wejściu do fazy podwójnie ślepej próby każdemu uczestnikowi zostanie przydzielony numer identyfikacyjny i zostanie on losowo przydzielony do schematu leczenia wygenerowanego przez The Alfred Clinical Trials Pharmacy, który będzie wiedział, do której grupy terapeutycznej jest przydzielony uczestnik, ale będzie nie być bezpośrednio zaangażowanym w rozprawę. Koordynator Apteki Badań Klinicznych nie ujawni kodów randomizacji żadnemu z badaczy ani zbieraczy danych zaangażowanych w projekt.

   Pierwszy dzień badania będzie pierwszym dniem, w którym uczestnik otrzyma badany lek. Badany lek jest wydawany przez dział apteki w każdym ośrodku. Pomiary linii bazowej należy wykonać dzień przed pierwszym dniem badania, a zatem za linię bazową uważa się dzień 0. Ocena zdarzeń niepożądanych i przestrzegania zaleceń lekarskich będzie przeprowadzana w regularnych odstępach czasu przez cały czas trwania badania. Skale oceny psychopatologicznej zostaną zakończone na początku badania oraz w 1, 2, 4 i 8 tygodniu. Testy hormonalne zostaną zakończone na początku badania oraz w 4 i 8 tygodniu. Ocena poznawcza zostanie zakończona na początku badania oraz w 8 tygodniu. Wizyta w 8. tygodniu musi przypadać na ostatni dzień leczenia próbnego.

   4.4 Obserwacja kliniczna

   Ze względów etycznych, po zakończeniu aktywnej fazy badania każdy uczestnik zostanie „odślepiony” i poinformowany o tym, jakie leczenie otrzymał. Uczestnikom, którzy otrzymywali placebo, zostanie zaoferowana „otwarta” próba plastrów 200 mg estradiolu. Dzieje się tak, aby nikt nie był pokrzywdzony przez udział w badaniu i wszyscy mogli przyjmować aktywny lek, jeśli sobie tego życzą. Uczestnicy, którzy zdecydują się na „otwartą” próbę plastrów z estradiolem, będą monitorowani pod kątem skutków ubocznych przez kolejne 8 tygodni podczas stosowania plastrów. Dane te nie zostaną uwzględnione w bazie danych badań naukowych.

   Wszyscy uczestnicy będą obserwowani przez 3 miesiące po zakończeniu aktywnej fazy badania (w tym leczenia otwartego). Ta obserwacja będzie polegać na comiesięcznym kontakcie telefonicznym w celu sprawdzenia postępów uczestnika, a także określenia czasu trwania „antypsychotycznego efektu” estrogenu.

   5. ZARZĄDZANIE STUDIAMI

   5.1 Zarządzanie danymi

   Dane źródłowe z każdej witryny zostaną przesłane do witryny The Alfred w celu wprowadzenia danych i analizy. Kopia danych źródłowych dla każdej placówki zostanie zarchiwizowana w każdej placówce zgodnie z wytycznymi lokalnej komisji ds. etyki. Kontraktowa organizacja badawcza (CRO) będzie monitorować każdy z ośrodków, aby zapewnić wysoką jakość danych i zgodność z celami rekrutacji i retencji badań. Szkolenie dotyczące wiarygodności między oceniającymi będzie przeprowadzane corocznie dla całego personelu w każdym ośrodku lub w przypadku zatrudnienia nowego personelu.