Uno studio definitivo sui cerotti di estrogeni (ADEPT)

Questo protocollo di ricerca delinea uno studio clinico multi-sito di estradiolo aggiuntivo nelle donne con schizofrenia. Proponiamo di reclutare 180 donne in questo studio da 3 siti australiani: The Alfred Hospital, Barwon Health e Dandenong Hospital.

1.1 Revisione della letteratura

La schizofrenia è un grave disturbo mentale che colpisce fino al 2% della popolazione adulta. I pazienti presentano una varietà di sintomi tra cui allucinazioni, deliri e comportamenti bizzarri, mentre alcuni sviluppano ulteriori sintomi "negativi" come stati amotivazionali e povertà di pensiero.

Si ritiene generalmente che la schizofrenia sia un disturbo cerebrale organico con determinanti psicosociali per il decorso e l'esito. La malattia sembra essere eterogenea con gruppi di pazienti che presentano modelli distinti e differenti di psicopatologia e decorso della malattia. Parte di questa eterogeneità include distinti sottotipi maschili e femminili di schizofrenia.

In tempi recenti, le differenze di genere nella schizofrenia hanno ricevuto una certa attenzione, in particolare dal punto di vista epidemiologico e psicopatologico. Gli studi ormonali sono stati utilizzati per indagare i disturbi neuroendocrini sottostanti nella schizofrenia, ma le informazioni di questi studi non sono state utilizzate nello sviluppo di nuove strategie di trattamento specifiche per genere. Nel complesso il trattamento della schizofrenia è rimasto cieco rispetto al genere. Le principali differenze di genere osservate nella schizofrenia che hanno consenso internazionale includono la tarda età di insorgenza nelle donne; migliore risposta agli antipsicotici nelle donne; e più sintomi negativi resistenti al trattamento negli uomini. Le donne hanno anche dimostrato vulnerabilità agli episodi psicotici durante la menopausa, il periodo post-partum e nelle fasi a basso contenuto di estrogeni del ciclo mestruale.

Da queste osservazioni cliniche, Seeman e Lang (1990) hanno ipotizzato che gli estrogeni possano fornire "protezione" contro l'insorgenza precoce della schizofrenia grave nelle donne, spiegando così l'aumento della vulnerabilità durante le fasi sia della vita che mensili a basso contenuto di estrogeni. Seeman e Lang (1990) hanno inoltre ipotizzato che gli estrogeni possano fornire protezione contro l'insorgenza precoce della schizofrenia grave resistente al trattamento attraverso un effetto antidopaminergico modulando la sensibilità del recettore della dopamina potenziando così l'effetto degli antipsicotici.

La prova che gli estrogeni hanno un effetto modulante sui sistemi dopaminergici proviene da studi sui ratti in cui gli estrogeni possono aumentare la cataplessia indotta da antipsicotici (Behrens et al. 1992; Fields et al 1982) e ridurre il comportamento indotto da anfetamina e apomorfina come le stereotipie (Ferretti et al. al., 1992; Clopton et al., 1986). Nell'uomo, la presenza di recettori per gli estrogeni nel sistema limbico indica che gli estrogeni possono avere una funzione neuromodulatoria (Foreman, et al., 1980; Koller, et al., 1980; Gordon et al., 1980). È stato dimostrato che gli estrogeni riducono la concentrazione di dopamina nello striato (Dupond et al., 1981; Bedard et al., 1984) e modulano la sensibilità e il numero dei recettori della dopamina (Di Paolo, et al., 1981; McDermott , et al., 1994). Esistono segnalazioni di casi clinici di donne la cui sintomatologia schizofrenica è esacerbata nelle fasi del ciclo mestruale a basso contenuto di estrogeni (Endo et al., 1978). Allo stesso modo ci sono segnalazioni di casi clinici di donne con schizofrenia cronica che migliorano durante la gravidanza, quando i livelli di estrogeni sono estremamente alti (Seeman, 1986). Dopo il parto, quando i livelli di estrogeni diminuiscono, si osserva una maggiore vulnerabilità alla psicosi (Seeman, 1996). Un recente studio che ha indagato la relazione tra la psicopatologia della schizofrenia e le fasi a basso contenuto di estrogeni del ciclo mestruale ha rivelato che i sintomi migliorano quando i livelli naturali di estradiolo aumentano (Riecher-Rossler et al., 1994). Questo studio ha anche mostrato che tutti i 32 pazienti studiati avevano livelli sierici di estradiolo marcatamente ridotti rispetto alla popolazione normale e che le fluttuazioni durante il ciclo erano attenuate.

1.2 Giustificazione del Progetto

I risultati della ricerca sia di base che clinica esaminati nella precedente sezione 1.1 giustificano ulteriori indagini sull'ipotesi che gli estrogeni abbiano un effetto protettivo nelle donne, non solo durante il ciclo di vita femminile, ma anche durante il ciclo mestruale. In letteratura sono apparsi casi clinici in cui i medici descrivono in dettaglio il miglioramento in una o due pazienti di sesso femminile dopo la somministrazione di estrogeni e progesterone sintetici combinati. Uno studio condotto da Klaiber e colleghi (1979) ha riportato che grandi dosi di estrogeni aiutavano nel trattamento della depressione nelle donne. Da molti anni conduciamo studi clinici su pazienti affetti da schizofrenia utilizzando gli estrogeni come trattamento e godiamo di una reputazione internazionale per il lavoro in questo settore. Inizialmente, abbiamo condotto uno studio clinico aperto con donne schizofreniche acute (Kulkarni et al., 1996) e abbiamo aggiunto 0,02 mg di estradiolo orale al trattamento farmacologico antipsicotico di 11 donne. La loro risposta è stata confrontata con sette donne che hanno ricevuto solo farmaci antipsicotici. Il gruppo con l'aggiunta di estrogeni ha mostrato un notevole miglioramento precoce, con una significativa riduzione dei sintomi psicotici positivi entro il terzo giorno di trattamento. Ciò suggerisce che l'estradiolo può fungere da catalizzatore per il trattamento e potrebbe rivelarsi un importante trattamento aggiuntivo nella terapia della schizofrenia. Successivamente a questo primo studio pilota, abbiamo condotto uno studio a 3 bracci in doppio cieco controllato con placebo su 100 mcg, 50 mcg di estradiolo e cerotti aggiuntivi transdermici placebo. Pubblicati su Schizophrenia Research (Kulkarni et al., 2003), i nostri risultati hanno mostrato che l'aggiunta di 100 mcg di estrogeni offriva i migliori risultati. Abbiamo quindi condotto uno studio "proof of concept" per esaminare l'effetto dell'aggiunta di 100 mcg di estrogeni transdermici rispetto al placebo transdermico al trattamento farmacologico antipsicotico in 90 donne con schizofrenia. Per i risultati di questo studio di "prova di concetto", fare riferimento all'Appendice G.

1.3 Revisione dell'estradiolo e dei suoi usi

L'estrogeno fa parte di un gruppo di composti steroidei ormonali che promuovono lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili. L'estrogeno umano è prodotto dalle ovaie, dalle cortecce surrenali, dai testicoli e dall'unità feto-placentare. Insieme al progesterone, gli estrogeni svolgono un ruolo importante nella regolazione del ciclo mestruale ed è regolato dai livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) rilasciati dalla ghiandola pituitaria anteriore nel cervello. Questi due ormoni gonadotropinici sono a loro volta regolati dalle azioni dell'ipotalamo. Le preparazioni farmaceutiche di estrogeni sono utilizzate nei contraccettivi orali, per alleviare il cancro al seno in post-menopausa e il cancro alla prostata, per inibire l'allattamento e per trattare la minaccia di aborto, l'osteoporosi e la malattia ovarica. Gli estrogeni vengono anche somministrati per alleviare i disagi della menopausa. I tipi di estrogeni sono estrogeni coniugati, estrogeni esterificati, estradiolo, estriolo ed estrone (Mosby, 1986). La somministrazione di estrogeni mediante cerotti transdermici fornisce una sostituzione più naturale e fisiologicamente equivalente dei livelli di estradiolo.

2. OBIETTIVI DELLA RICERCA

Condurre uno studio a tre bracci, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, in tre siti, per studiare l'ipotesi della "protezione degli estrogeni" nelle donne con schizofrenia. Lo studio si propone di:

1. replicare la ricerca precedente, fornendo così una "prova di concetto" per il potenziale uso dell'estradiolo come trattamento nelle donne con schizofrenia;
2. studiare l'effetto di una dose aumentata di estradiolo (200 mcg transdermico);

3. indagare sulla durata dell '"effetto antipsicotico" dell'estradiolo

   Gli obiettivi saranno raggiunti confrontando i cambiamenti nella psicopatologia e nella cognizione in un periodo di 8 settimane tra tre gruppi di partecipanti: (1) un gruppo di partecipanti che riceve un trattamento antipsicotico standard e un placebo; (2) un gruppo abbinato che riceve un trattamento antipsicotico standard più cerotti di estradiolo da 100 mcg; e (3) un gruppo abbinato che riceveva un trattamento antipsicotico standard più cerotti di estradiolo da 200 mcg.

   3. REVISIONE ETICA E CONSENSO INFORMATO

   3.1 Revisione etica

   Il protocollo per questo studio è stato approvato dall'Alfred Research & Ethics Committee il 6 gennaio 2005, presso il sito di Barwon il 01/03/2006 e presso il sito di Dandenong il 12/05/2006.

   3.2 Problemi relativi all'uso di cerotti cutanei di estradiolo

   Lo studio prevede l'aggiunta di 100 mcg/200 mcg di estradiolo al trattamento antipsicotico standard per 8 settimane. Questa dose di estradiolo è comunemente usata nella terapia ormonale sostitutiva per le donne in postmenopausa, senza effetti collaterali. La durata della prova è di 2 cicli mestruali, che è un breve periodo di utilizzo di estrogeni. La maggior parte degli effetti collaterali comunemente associati all'uso di estrogeni sono correlati alla somministrazione a lungo termine e pertanto non sono applicabili in questo studio. Saranno prese precauzioni mediche di base prima dell'inizio della terapia con estrogeni (es. esame fisico, indagini di routine e test di gravidanza). Nel nostro ampio studio su 90 donne è stato utilizzato 100 mcg di estradiolo transdermico e il trattamento è stato ben tollerato. I soggetti saranno informati in merito alla mancanza di effetto contraccettivo dell'uso di cerotti di estradiolo.

   3.3 Uso di un placebo

   Tutti i soggetti saranno informati che esiste una possibilità su tre di ricevere cerotti di estradiolo e una possibilità su tre di ricevere cerotti placebo. Oltre al farmaco in studio, tutti i soggetti riceveranno farmaci antipsicotici standard e quindi non saranno in alcun modo svantaggiati dall'inserimento nel gruppo "placebo". I soggetti che entrano a far parte della sperimentazione seguiranno un regime di trattamento relativamente stabile, non essendo stati cambiati i farmaci nei 30 giorni precedenti e non ci saranno cambiamenti futuri nei farmaci previsti. Controllando questa variabile, siamo in grado di creare un gruppo "vero placebo" in quanto non dovrebbe esserci alcuna modifica del farmaco antipsicotico durante il periodo di prova che potrebbe potenzialmente influenzare i risultati della psicopatologia. Sia i soggetti che i ricercatori non saranno a conoscenza del gruppo in cui si trova un soggetto. Tuttavia, in caso di necessità, i ricercatori saranno in grado di decifrare il codice per rivelare il gruppo a cui appartiene il soggetto. Ai soggetti assegnati al gruppo placebo verrà offerto un trattamento aggiuntivo in aperto con 200 mcg di estradiolo per due mesi prima della sperimentazione, garantendo così a tutti i partecipanti di ricevere i potenziali benefici dell'estradiolo aggiuntivo.

   3.4 Trattamento antipsicotico standard

   Poiché lo studio proposto è uno studio aggiuntivo, tutti i partecipanti continueranno a ricevere un trattamento antipsicotico standard durante lo studio. I farmaci antipsicotici saranno misurati in "equivalenti di risperidone", che comporta la conversione della dose del loro attuale trattamento antipsicotico nella sua dose equivalente di risperidone. Per essere inclusi nello studio, i partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri: 2-10 mg al giorno di "equivalenti di risperidone" per almeno 4 settimane con sintomi residui definiti da un punteggio PANSS positivo maggiore di 15 e/o un punteggio PANSS negativo maggiore di 15.

   3.5 Consenso informato

   Saranno reclutati nello studio solo i partecipanti che sono in grado di dare il consenso informato, cioè in grado di dimostrare una comprensione degli obiettivi dello studio e delle implicazioni del loro ruolo in esso. I pazienti involontari che sono in grado di dare il consenso informato potranno partecipare e, ove possibile, un tutore o un parente sarà contattato e informato del coinvolgimento dei pazienti. I partecipanti saranno informati che la loro partecipazione è volontaria e che sono liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento.

   3.6 Riservatezza

   L'identità dei partecipanti rimarrà sempre anonima. Una volta che un partecipante accetta di partecipare allo studio, le verrà assegnato un numero di codice per garantire l'anonimato. Le informazioni sull'argomento saranno limitate ai ricercatori direttamente coinvolti, a meno che non vi siano chiari problemi di gestione, nel qual caso le informazioni saranno condivise con il team di trattamento. I file dei partecipanti saranno archiviati in schedari chiusi a chiave con accesso disponibile solo per i ricercatori del progetto. Tutti i risultati del test saranno condivisi con il partecipante e la sua famiglia/tutore.

   4. METODO

   4.1 Partecipanti

   Un numero target di 180 partecipanti (60 da The Alfred, 60 da Barwon e 60 da Dandenong) sarà reclutato per un periodo di tre anni con un numero uguale assegnato a ciascun gruppo (100 mcg di estradiolo n=60; 200 mcg di estradiolo n=60; Placebo n=60). I partecipanti saranno reclutati sia da strutture ospedaliere che ambulatoriali e i partecipanti possono essere reclutati da altri centri a condizione che sia stata ottenuta l'approvazione dagli organi di controllo appropriati. Il numero totale di soggetti consentirà di analizzare i risultati per sottogruppi in base a fattori come la fase del ciclo mestruale.

   4.2 Materiali

   • informazione demografica
   • diagnosi secondo la Mini Intervista Neuropsichiatrica Internazionale (MINI) - moduli L (disturbi psicotici) e D (mania/ipomania)
   • verifica dei criteri di inclusione/esclusione
   • anamnesi ed esame fisico generale non invasivo
   • Test di laboratorio per determinare lo stato di gravidanza, la fase del ciclo mestruale e lo stato neuroendocrino
   • Scansione del seno (mammografia; presso i siti Alfred e Dandenong) o screening del seno (ultrasuoni; presso il sito Barwon) per verificare la presenza di anomalie mammarie nei partecipanti da condurre quando viene fornito il consenso informato
   • misurazioni ormonali di estrogeni, progesterone, prolattina, testosterone, LH, FSH e DHEA
   • Un questionario sul ciclo mestruale (MCQ) per ottenere una storia mestruale
   • Valutazione della psicopatologia (PANSS & MADRS) e della funzione cognitiva (RBANS)

   I test ormonali verranno ripetuti alle settimane 4 e 8. Verrà utilizzato un calendario mestruale per registrare l'inizio e la cessazione delle mestruazioni durante il processo. Le misure di esito primarie saranno la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS), che sarà presa alle settimane 1, 2, 4 e 8 dello studio. I test cognitivi si svolgeranno al basale e 8 settimane. Gli effetti collaterali saranno valutati alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8 per misurare i cambiamenti negli effetti collaterali riportati dal soggetto durante lo studio.

   4.3 Procedure

   I partecipanti verranno sottoposti a screening il prima possibile dopo l'identificazione per valutare l'idoneità all'ingresso nello studio. Lo strumento diagnostico da utilizzare sarà la Mini Intervista Neuropsichiatrica Internazionale (MINI). I dettagli del progetto e i requisiti di partecipazione saranno spiegati ai partecipanti ammissibili e verrà fornita una dichiarazione in linguaggio semplice. Se un potenziale partecipante viene identificato come un cliente attuale di The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (sito di Dandenong) o Barwon Health (sito di Barwon), il ricercatore contatterà un membro del team curante dell'individuo per discutere l'opportunità di avvicinarsi al cliente e per ottenere un'indicazione della capacità della persona di dare il consenso informato. Un membro del team curante si avvicinerà quindi al potenziale partecipante e chiederà se è disposto a parlare con il ricercatore dello studio. Questa discussione comporterà la fornitura di una spiegazione verbale dettagliata dello studio e del modulo di informazione e consenso scritto del partecipante (PI&CF) come approvato dal comitato etico della ricerca umana applicabile. Al potenziale partecipante verrà chiesto di leggere il PI&CF o di farglielo leggere dal ricercatore. Il potenziale partecipante sarà incoraggiato a discutere il PI&CF e la possibilità di partecipare a questo studio con un altro significativo o una persona di supporto.

   Una volta che il potenziale partecipante ha letto il PI&CF, il ricercatore avrà un'altra discussione con questa persona, preferibilmente in presenza di un testimone. Il ricercatore chiederà al potenziale partecipante di fornire una spiegazione verbale su ciò che pensa sia lo studio e cosa è coinvolto nella sua partecipazione. Il ricercatore può attirare l'attenzione su particolari parti del PI&CF per garantire che il potenziale partecipante sia pienamente consapevole di tutti gli aspetti coinvolti. Al potenziale partecipante verrà chiesto se ha domande sullo studio, a cui il ricercatore risponderà. A questo punto, se il ricercatore ritiene che il potenziale partecipante comprenda le informazioni fornitegli sullo studio e abbia avuto l'opportunità di porre domande e ottenere risposta, allora può firmare il modulo di consenso. Il modulo di consenso sarà firmato e datato dal partecipante al progetto, dal ricercatore che ha spiegato il progetto al partecipante e da un testimone.

   I partecipanti che forniscono il consenso informato e scritto saranno sottoposti a un'anamnesi psichiatrica e medica completa e riceveranno un esame fisico non invasivo, nonché una scansione del seno o uno schermo (a seconda dei consigli normativi specifici del sito). I livelli ormonali al basale saranno misurati tramite un esame del sangue e verrà somministrato un questionario sul ciclo mestruale per determinare lo stato mestruale. Verranno quindi somministrate le scale di valutazione della psicopatologia di base (PANSS). Dopo che un partecipante è stato ritenuto idoneo a partecipare allo studio e sono state eseguite le misurazioni di base, il partecipante può essere randomizzato in uno dei tre gruppi per la durata della fase in doppio cieco di otto settimane. I tre gruppi sono: (1) cerotti di estradiolo da 100 mcg, (2) cerotti di estradiolo da 200 mcg e (3) cerotti placebo.

   All'ingresso nella fase in doppio cieco, a ciascun partecipante verrà assegnato un numero di identificazione e verrà assegnato in modo casuale a un regime di trattamento generato da The Alfred Clinical Trials Pharmacy, che sarà a conoscenza del gruppo di trattamento a cui è assegnato il partecipante ma lo farà non essere direttamente coinvolto nel processo. Il coordinatore della Clinical Trials Pharmacy non rivelerà i codici di randomizzazione a nessuno dei ricercatori o raccoglitori di dati coinvolti nel progetto.

   Il primo giorno della sperimentazione sarà il primo giorno in cui il partecipante riceverà il farmaco in studio. Il farmaco in studio viene erogato tramite il dipartimento di farmacia in ciascun sito. Le misurazioni al basale devono essere effettuate il giorno prima del primo giorno della sperimentazione, pertanto il basale è considerato il giorno 0. La valutazione degli eventi avversi e la compliance al trattamento saranno eseguite a intervalli regolari per tutta la durata della sperimentazione. Le scale di valutazione della psicopatologia saranno completate al basale e alle settimane 1, 2, 4 e 8. I test ormonali saranno completati al basale e alle settimane 4 e 8. La valutazione cognitiva sarà completata al basale e alla settimana 8. La visita della settimana 8 deve cadere l'ultimo giorno del farmaco di prova.

   4.4 Follow-up clinico

   Per motivi etici, al termine della fase attiva della sperimentazione, ciascun partecipante sarà "aperto" e messo a conoscenza del trattamento ricevuto. Ai partecipanti che stavano ricevendo il placebo verrà offerta una prova "in aperto" dei cerotti di estradiolo da 200 mg. In questo modo nessuno è svantaggiato dalla partecipazione alla sperimentazione e tutti possono assumere il farmaco attivo se lo desiderano. I partecipanti che scelgono di sottoporsi a una prova "in aperto" dei cerotti di estradiolo verranno monitorati per gli effetti collaterali per altre 8 settimane mentre usano i cerotti. Questi dati non saranno inclusi nel database degli studi di ricerca.

   Tutti i partecipanti saranno seguiti per 3 mesi dopo il completamento della fase attiva dello studio (incluso il trattamento in aperto). Questo follow-up consisterà in un contatto telefonico mensile per verificare i progressi del partecipante e determinare la durata dell '"effetto antipsicotico" dell'estrogeno.

   5. GESTIONE DELLO STUDIO

   5.1 Gestione dei dati

   I dati di origine da ciascun sito verranno trasferiti al sito The Alfred per l'inserimento e l'analisi dei dati. Una copia dei dati di origine per ciascun sito verrà archiviata presso ciascun sito secondo le linee guida del comitato etico locale. Un'organizzazione di ricerca a contratto (CRO) monitorerà ciascuno dei siti per garantire dati di alta qualità e l'aderenza agli obiettivi di reclutamento e conservazione dello studio. La formazione sull'affidabilità tra i valutatori verrà eseguita ogni anno per tutto il personale in ciascun sito o quando inizierà il nuovo personale.