Egy végleges ösztrogén tapasz vizsgálat (ADEPT)

Ez a kutatási protokoll egy több helyszínen végzett klinikai vizsgálatot vázol fel a kiegészítő ösztradiolra skizofréniában szenvedő nőkön. Azt javasoljuk, hogy vegyenek fel 180 nőt ebbe a tanulmányba 3 ausztrál helyszínről – az Alfred Kórházból, a Barwon Health-ből és a Dandenong Hospital-ból.

1.1 Irodalmi áttekintés

A skizofrénia súlyos mentális rendellenesség, amely a felnőtt lakosság 2%-át érinti. A betegek számos tünetet mutatnak, beleértve a hallucinációkat, téveszméket és bizarr viselkedést, míg egyeseknél további "negatív" tünetek, például motivációs állapotok és gondolatszegénység alakulnak ki.

A skizofréniát általában szerves agyi rendellenességnek tartják, amelynek pszichoszociális meghatározói a lefolyást és a kimenetelt. A betegség heterogénnek tűnik, a betegek csoportjai eltérő és eltérő pszichopatológiai mintákkal és betegséglefolyással rendelkeznek. Ennek a heterogenitásnak egy része a skizofrénia különböző férfi és női altípusait foglalja magában.

Az utóbbi időben a skizofrénia nemi különbségei némi figyelmet kaptak, különösen epidemiológiai és pszichopatológiai szempontból. Hormonális vizsgálatokat alkalmaztak a skizofrénia mögött meghúzódó neuroendokrin zavarok vizsgálatára, de az ezekből a vizsgálatokból származó információkat nem használták fel új, nemspecifikus kezelési stratégiák kidolgozásában. A skizofrénia kezelése összességében nemi szempontból vak maradt. A skizofrénia esetében megfigyelt fő nemek közötti különbségek, amelyek nemzetközi konszenzussal rendelkeznek, a nőknél a későbbi korban jelentkeznek; jobb válasz az antipszichotikumokra nőknél; és a kezelésre ellenállóbb negatív tünetek férfiaknál. A nők a menopauza során, a szülés utáni időszakban és a menstruációs ciklus alacsony ösztrogén fázisaiban is érzékenyek a pszichotikus epizódokra.

Ezekből a klinikai megfigyelésekből Seeman és Lang (1990) azt feltételezte, hogy az ösztrogén „védelmet” nyújthat a súlyos skizofrénia korai megjelenése ellen a nőknél, ezáltal magyarázza a fokozott sebezhetőséget mind az élethosszig tartó, mind a havi alacsony ösztrogén fázisban. Seeman és Lang (1990) továbbá azt feltételezte, hogy az ösztrogén védelmet nyújthat a súlyos, kezelésre rezisztens skizofrénia korai fellépésével szemben a dopaminreceptor érzékenységének modulálásával, ezáltal az antipszichotikumok hatásának fokozásával.

Az ösztrogénnek a dopaminerg rendszerekre gyakorolt ​​moduláló hatása bizonyítéka patkányokon végzett vizsgálatokból származik, amelyekben az ösztrogének fokozhatják az antipszichotikumok által kiváltott kataplexiát (Behrens et al. 1992; Fields és mtsai 1982), és csökkenthetik az amfetamin és apomorfin által kiváltott viselkedést, például a sztereotípiákat (Ferre et al. al., 1992; Clopton és munkatársai, 1986). Emberben az ösztrogénreceptorok jelenléte a limbikus rendszerben azt jelzi, hogy az ösztrogének neuromoduláló funkcióval rendelkezhetnek (Foreman és mtsai, 1980; Koller és mtsai, 1980; Gordon és mtsai, 1980). Kimutatták, hogy az ösztrogének csökkentik a dopaminkoncentrációt a striatumban (Dupond és mtsai, 1981; Bedard és mtsai, 1984), és módosítják az érzékenységet, valamint a dopaminreceptorok számát (Di Paolo et al., 1981; McDermott). et al., 1994). Vannak klinikai esetleírások olyan nőkről, akiknél a skizofrén tünetei súlyosbodnak a menstruációs ciklus alacsony ösztrogén fázisaiban (Endo et al., 1978). Hasonlóképpen vannak klinikai esetjelentések a krónikus skizofréniában szenvedő nők terhesség alatti állapotának javulásáról – amikor az ösztrogénszint rendkívül magas (Seeman, 1986). Szülés után, amikor az ösztrogénszint csökken, fokozott érzékenység figyelhető meg a pszichózissal szemben (Seeman, 1996). Egy közelmúltbeli tanulmány, amely a skizofrénia pszichopatológiája és a menstruációs ciklus alacsony ösztrogén fázisai közötti összefüggést vizsgálta, feltárta, hogy a tünetek javultak, ha a természetes ösztradiolszint emelkedett (Riecher-Rossler et al., 1994). Ez a tanulmány azt is kimutatta, hogy mind a 32 vizsgált beteg szérum ösztradiolszintje jelentősen csökkent a normál populációhoz képest, és a ciklus alatti ingadozások mérséklődnek.

1.2 A projekt indoklása

A fenti 1.1. szakaszban áttekintett alap- és klinikai kutatások eredményei indokolják annak a hipotézisnek a további vizsgálatát, miszerint az ösztrogén védő hatást fejt ki a nőkre, nemcsak a női életciklus, hanem a menstruációs ciklus során is. Az irodalomban olyan esetjelentések jelentek meg, amelyekben a klinikusok egy vagy két nőbeteg javulását részletezik szintetikus kombinált ösztrogén és progeszteron alkalmazása után. Klaiber és munkatársai (1979) tanulmánya szerint nagy dózisú ösztrogén segített a nők depressziójának kezelésében. Évek óta végzünk klinikai vizsgálatokat skizofrén betegeken ösztrogén kezeléssel, és nemzetközi hírnévre tettünk szert ezen a területen. Kezdetben nyílt klinikai vizsgálatot végeztünk akut beteg skizofrén nőkkel (Kulkarni et al., 1996), és 0,02 mg orális ösztradiolt adtunk 11 nő antipszichotikus gyógyszeres kezeléséhez. Válaszukat hét olyan nővel hasonlították össze, akik csak antipszichotikus szereket kaptak. Az ösztrogén kiegészítő csoport drámai javulást mutatott korábban, a pozitív pszichotikus tünetek jelentős csökkenésével a kezelés 3. napjára. Ez arra utal, hogy az ösztradiol katalizátorként működhet a kezelésben, és fontos kiegészítő kezelésnek bizonyulhat a skizofrénia terápiájában. Ezt a korai kísérleti vizsgálatot követően kettős vak, placebo-kontrollos, 3 karból álló vizsgálatot végeztünk 100 mcg, 50 mcg ösztradiol és placebo transzdermális kiegészítő tapaszokkal. A Schizophrenia Research-ben (Kulkarni és mtsai, 2003) publikált eredményeink azt mutatták, hogy a 100 mikrogramm ösztrogén-kiegészítő készítmény adta a legjobb eredményeket. Ezt követően egy "proof of concept" vizsgálatot végeztünk, hogy megvizsgáljuk a 100 mikrogramm transzdermális ösztrogén hatását a transzdermális placebóval szemben az antipszichotikus gyógyszeres kezeléshez 90 skizofréniában szenvedő nőnél. A „koncepció bizonyítása” tanulmány eredményeit a G. függelékben találja.

1.3 Az ösztradiol és felhasználási területeinek áttekintése

Az ösztrogén a hormonális szteroid vegyületek azon csoportjába tartozik, amelyek elősegítik a női másodlagos nemi jellemzők kialakulását. Az emberi ösztrogént a petefészkek, a mellékvesekéreg, a herék és a magzat-placenta egység termelik. A progeszteron mellett az ösztrogén fontos szerepet játszik a menstruációs ciklus szabályozásában, és az agy elülső agyalapi mirigyéből felszabaduló luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje szabályozza. Ezt a két gonadotropin hormont viszont a hipotalamusz működése szabályozza. Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerkészítményeket orális fogamzásgátlókban, a menopauza utáni emlőrák és prosztatarák enyhítésére, a laktáció gátlására, valamint a vetélés, a csontritkulás és a petefészekbetegségek kezelésére használják. Ösztrogént is adnak a menopauza okozta kellemetlenségek enyhítésére. Az ösztrogén típusai a konjugált ösztrogén, az észterezett ösztrogén, az ösztradiol, az ösztriol és az ösztron (Mosby, 1986). Az ösztrogén transzdermális tapaszokkal történő szállítása természetesebb és fiziológiailag egyenértékű ösztradiolszint pótlást biztosít.

2. KUTATÁSI CÉLKITŰZÉSEK

Három karból álló, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat lefolytatása három helyszínen, az „ösztrogén-védelem” hipotézisének vizsgálata skizofréniában szenvedő nőknél. A tanulmány célja:

1. a korábbi kutatások megismétlése, ezáltal „koncepció bizonyítása” az ösztradiolnak a skizofréniában szenvedő nők kezelésében való lehetséges alkalmazására vonatkozóan;
2. az ösztradiol megnövelt dózisának (200 mikrogramm transzdermális) hatásának vizsgálata;

3. vizsgálja meg az ösztradiol "antipszichotikus hatásának" időtartamát

   A célokat a pszichopatológia és a kognitív változások 8 hetes periódus alatti összehasonlításával érik el a résztvevők három csoportja között: (1) standard antipszichotikus kezelésben és placebóban részesülő résztvevők csoportja; (2) egy megfelelő csoport, amely standard antipszichotikus kezelésben részesül, plusz 100 mikrogramm ösztradiol tapasz; és (3) egy megfelelő csoport, amely standard antipszichotikus kezelésben és 200 mikrogramm ösztradiol tapaszban részesül.

   3. ETIKAI FELÜLVIZSGÁLAT ÉS TÁJÉKOZTATÁS

   3.1 Etikai áttekintés

   Ennek a vizsgálatnak a protokollját az Alfred Research & Ethics Committee hagyta jóvá 2005. január 6-án, a barwoni telephelyen 2006. március 1-én és a dandenong-i telephelyen 2006. május 12-én.

   3.2 Az ösztradiol bőrtapaszok használatával kapcsolatos problémák

   A vizsgálat során 100 mcg/200 mcg ösztradiolt adnak a standard antipszichotikus kezeléshez 8 hétig. Ezt az ösztradiol adagot általában mellékhatások nélkül használják a posztmenopauzás nők hormonpótló terápiájában. A próba időtartama 2 menstruációs ciklus, ami az ösztrogénhasználat rövid időszaka. Az ösztrogénhasználattal gyakran összefüggő legtöbb mellékhatás a hosszú távú beadással kapcsolatos, ezért nem alkalmazható ebben a vizsgálatban. Az alapvető orvosi óvintézkedéseket az ösztrogénterápia megkezdése előtt meg kell tenni (pl. fizikális vizsgálat, rutinvizsgálatok és terhességi teszt). A 90 nő részvételével végzett nagy vizsgálatunkban 100 mcg transzdermális ösztradiolt használtunk, és a kezelést jól tolerálták. Az alanyok tanácsot kapnak az ösztradiol tapaszok használatának fogamzásgátló hatásának hiányával kapcsolatban.

   3.3 Placebo használata

   Minden alany tájékoztatást kap arról, hogy kettő a háromhoz esélye van annak, hogy ösztradiol tapaszt kap, és egy a harmadikhoz, hogy placebo tapaszt kap. A vizsgálati gyógyszeres kezelés mellett minden alany standard antipszichotikus gyógyszert is kap, és így semmilyen módon nem kerül hátrányba a „placebo” csoportba való besorolás miatt. A vizsgálatba bevont alanyok viszonylag stabil kezelési rendet kapnak, mivel az elmúlt 30 napban nem változtattak a gyógyszeres kezelésen, és a jövőben sem várható változás a gyógyszeres kezelésben. Ennek a változónak a szabályozásával képesek vagyunk létrehozni egy „igazi placebo” csoportot, mivel a próbaidőszak alatt nem szabad az antipszichotikus gyógyszereket módosítani, amelyek potenciálisan befolyásolhatják a pszichopatológiai eredményeket. Az alanyok és a kutatók sem lesznek tisztában azzal, hogy az alany melyik csoportba tartozik. Ha azonban szükség van rá, a kutatók képesek lesznek feltörni a kódot, hogy felfedjék azt a csoportot, amelyhez az alany tartozik. A placebo-csoportba besorolt ​​alanyok nyílt elrendezésű, 200 mikrogramm ösztradiollal végzett kiegészítő kezelést kapnak a vizsgálat után két hónapig, ezzel biztosítva, hogy minden résztvevő részesüljön a kiegészítő ösztradiol előnyeiből.

   3.4 Standard antipszichotikus kezelés

   Mivel a javasolt vizsgálat egy kiegészítő vizsgálat, minden résztvevő továbbra is szokásos antipszichotikus kezelésben részesül a vizsgálat során. Az antipszichotikus gyógyszereket "risperidon-ekvivalensben" mérik, ami magában foglalja a jelenlegi antipszichotikus kezelés dózisának a risperidon egyenértékű dózisára való konvertálását. A vizsgálatban való részvételhez a résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak: 2-10 mg napi "risperidon-ekvivalens" legalább 4 hétig maradványtünetekkel, amelyeket 15-nél nagyobb PANSS pozitív pontszám és/vagy 15-nél nagyobb PANSS negatív pontszám határoz meg.

   3.5 Tájékozott hozzájárulás

   Csak azokat a résztvevőket vonják be a vizsgálatba, akik képesek tájékozott beleegyezést adni, azaz bizonyítani tudják, hogy megértik a vizsgálat céljait és szerepük következményeit. Azok a kényszerbetegek, akik képesek tájékozott beleegyezést adni, részt vehetnek a részvételen, és ahol lehetséges, felveszik a kapcsolatot gyámjával vagy hozzátartozójával, és értesítik a betegek részvételéről. A résztvevőket tájékoztatni kell arról, hogy részvételük önkéntes, és bármely szakaszban szabadon kiléphetnek a vizsgálatból.

   3.6 Titoktartás

   A résztvevők személyazonossága mindig névtelen marad. Amint egy résztvevő beleegyezik a vizsgálatba, a névtelenség biztosítása érdekében kódszámot kap. A témával kapcsolatos információk a közvetlenül érintett kutatókra korlátozódnak, kivéve, ha egyértelmű kezelési problémák merülnek fel, ebben az esetben az információkat megosztják a kezelőcsoporttal. A résztvevők aktáit zárt iratszekrényekben tárolják, amelyekhez csak a projekt kutatói férhetnek hozzá. Minden vizsgálati eredményt megosztunk a résztvevővel és családjával/gondviselőjével.

   4. MÓDSZER

   4.1 Résztvevők

   A célszám 180 résztvevő (60 a The Alfredtől, 60 a Barwontól és 60 a Dandenongtól) egy hároméves időszak alatt kerül toborzásra, és minden csoporthoz azonos létszámot osztanak ki (100 mcg ösztradiol n=60; 200 mcg ösztradiol n=60; Placebo n=60). A résztvevőket fekvő- és járóbeteg-körülményekről is toborozzák, a résztvevőket pedig más központokból is felvehetik, feltéve, hogy a megfelelő ellenőrző szervek jóváhagyták. Az alanyok teljes száma lehetővé teszi az eredmények alcsoportok szerinti elemzését olyan tényezők alapján, mint például a menstruációs ciklus fázisa.

   4.2 Anyagok

   • demográfiai adat
   • diagnózis a Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) szerint - L modul (pszichotikus rendellenességek) és D (mánia/hipománia)
   • felvételi/kizárási kritériumok ellenőrzése
   • kórtörténet és non-invazív általános fizikális vizsgálat
   • Laboratóriumi vizsgálatok a terhesség állapotának, a menstruációs ciklus fázisának és a neuroendokrin állapotának meghatározására
   • Mellszkennelés (mammográfiás vizsgálat; Alfred és Dandenong telephelyén) vagy emlőszűrések (ultrahang; Barwon telephelyén) a résztvevők emlőrendellenességének ellenőrzésére, amelyet a beleegyezés megadása esetén kell elvégezni
   • ösztrogén, progeszteron, prolaktin, tesztoszteron, LH, FSH és DHEA hormonszint mérése
   • Menstruációs ciklus kérdőív (MCQ) a menstruációs anamnézis megszerzéséhez
   • A pszichopatológia (PANSS és MADRS) és a kognitív funkciók (RBANS) értékelése

   A hormonvizsgálatokat a 4. és 8. héten megismétlik. A menstruációs naptár segítségével rögzítik a menstruáció kezdetét és megszűnését a próba alatt. Az elsődleges eredménymérő a pozitív és negatív szindróma skála (PANSS), amelyet a vizsgálat 1., 2., 4. és 8. hetében kell elvégezni. A kognitív tesztelésre az alapállapotban és a 8. héten kerül sor. A mellékhatásokat az 1., 2., 4., 6. és 8. héten értékelik, hogy mérjék az alany által jelentett mellékhatások változását a vizsgálat során.

   4.3 Eljárások

   A résztvevőket az azonosítás után a lehető legrövidebb időn belül átvizsgálják, hogy felmérjék a vizsgálatba való részvételre való jogosultságot. Az alkalmazandó diagnosztikai eszköz a Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) lesz. A projekt részleteit és a részvételi követelményeket elmagyarázzák a jogosult résztvevőknek, és egy egyszerű nyelvű nyilatkozatot is biztosítanak. Ha egy potenciális résztvevőről bebizonyosodik, hogy a The Alfred Psychiatric Service, a Southern Health (Dandenong telephely) vagy a Barwon Health (Barwon telephely) jelenlegi ügyfele, a kutató felveszi a kapcsolatot az egyén kezelőcsoportjának tagjával, hogy megvitassák a kliens megközelítésének alkalmasságát. és jelzést kapni arról, hogy a személy képes-e tájékozott beleegyezést adni. A kezelőcsoport egyik tagja ezután felkeresi a potenciális résztvevőt, és megkérdezi, hogy hajlandó-e beszélni a kutatóval a vizsgálatról. Ez a megbeszélés magában foglalja a vizsgálat részletes szóbeli magyarázatát és az írásos résztvevői tájékoztatási és beleegyezési űrlapot (PI&CF), amelyet az illetékes Humánkutatási Etikai Bizottság hagyott jóvá. A potenciális résztvevőt felkérik, hogy olvassa el a PI&CF-et, vagy olvassa fel a kutatóval. A potenciális résztvevőt arra ösztönzik, hogy beszélje meg a PI&CF-et és a tanulmányban való részvétel lehetőségét egy jelentős mással vagy támogató személlyel.

   Miután a potenciális résztvevő elolvasta a PI&CF-et, a kutató újabb megbeszélést folytat ezzel a személlyel, lehetőleg egy tanú jelenlétében. A kutató megkéri a potenciális résztvevőt, hogy adjon szóbeli magyarázatot arra vonatkozóan, hogy szerinte miről szól a vizsgálat, és miről szól a részvétel. A kutató felhívhatja a figyelmet a PI&CF egyes részeire annak biztosítása érdekében, hogy a potenciális résztvevő teljes mértékben tisztában legyen az összes érintett szemponttal. A potenciális résztvevőt megkérdezik, hogy van-e kérdése a vizsgálattal kapcsolatban, amelyre a kutató válaszol. Ezen a ponton, ha a kutató úgy gondolja, hogy a potenciális résztvevő megértette a vizsgálattal kapcsolatos információkat, és lehetősége volt kérdéseket feltenni és megválaszolni, akkor aláírható a hozzájárulási űrlap. A hozzájárulási nyomtatványt a projekt résztvevője, a projektet a résztvevőnek ismertető kutató és egy tanú írja alá és dátummal látja el.

   Azon résztvevők, akik tájékozott, írásos beleegyezést adnak, teljes pszichiátriai és egészségügyi anamnézisnek vetik alá magukat, és non-invazív fizikális vizsgálaton, valamint mellszkennelésen vagy szűrésen (a helyszínspecifikus szabályozási tanácsoktól függően) részesülnek. A kiindulási hormonszinteket vérvizsgálattal mérik, és a menstruációs ciklus kérdőívével határozzák meg a menstruációs állapotot. Ezt követően a kiindulási pszichopatológiai értékelési skálákat (PANSS) adják be. Miután a résztvevőt jogosultnak ítélték a vizsgálatba való belépésre, és az alapszintű méréseket elvégezték, a résztvevőt véletlenszerűen be lehet osztani a három csoport egyikébe a nyolchetes kettős vak fázis időtartamára. A három csoport a következő: (1) 100 mikrogrammos ösztradiol tapasz, (2) 200 mikrogrammos ösztradiol tapasz és (3) placebo tapasz.

   A kettős vak fázisba való belépéskor minden résztvevő kap egy azonosító számot, és véletlenszerűen hozzárendeli a The Alfred Clinical Trials Pharmacy által generált kezelési rendhez, aki tisztában lesz azzal, hogy a résztvevő melyik kezelési csoportba tartozik, de ne vegyen részt közvetlenül a tárgyalásban. A Clinical Trials Pharmacy koordinátora nem fedi fel a véletlen besorolási kódokat a projektben részt vevő vizsgálók vagy adatgyűjtők egyikének sem.

   A vizsgálat első napja az az első nap, amikor a résztvevő megkapja a vizsgálati gyógyszert. A vizsgálati gyógyszert minden telephelyen a gyógyszertári osztályon keresztül adják ki. A kiindulási méréseket a vizsgálat első napja előtti napon kell elvégezni, így az alapértéket a 0. napnak kell tekinteni. A nemkívánatos események és a gyógyszeres megfelelőség értékelését rendszeres időközönként elvégzik a vizsgálat időtartama alatt. A pszichopatológiai értékelési skálákat az alapvonalon és az 1., 2., 4. és 8. héten kell kitölteni. A hormonvizsgálatokat az alapvonalon, valamint a 4. és 8. héten fejezik be. A kognitív értékelést az alapvonalon és a 8. héten fejezik be. A 8. heti látogatásnak a próbagyógyszerezés utolsó napjára kell esnie.

   4.4 Klinikai nyomon követés

   Etikai okokból a vizsgálat aktív szakaszának befejeztével minden résztvevőt „felszabadítanak” és tájékoztatják arról, hogy milyen kezelésben részesültek. Azoknak a résztvevőknek, akik placebót kaptak, felajánlják a 200 mg-os ösztradiol tapaszok "nyílt elnevezésű" vizsgálatát. Ennek célja, hogy senkit ne érjen hátrány a vizsgálatban való részvétele miatt, és mindenki bevehesse az aktív gyógyszert, ha úgy kívánja. Azokat a résztvevőket, akik az ösztradiol tapaszok "nyílt elnevezésű" vizsgálatát választják, további 8 hétig megfigyelik a mellékhatások miatt, amíg a tapaszokat használják. Ezek az adatok nem fognak szerepelni a kutatási kísérleti adatbázisban.

   Minden résztvevőt 3 hónapig nyomon követnek a vizsgálat aktív szakaszának befejezését követően (beleértve a nyílt kezelést is). Ez a nyomon követés havi telefonos kapcsolatfelvételből áll, hogy ellenőrizzék a résztvevő fejlődését, valamint meghatározzák az ösztrogén "antipszichotikus hatásának" időtartamát.

   5. TANULMÁNYIRÁNYÍTÁS

   5.1 Adatkezelés

   Az egyes oldalak forrásadatai átkerülnek a The Alfred oldalra adatbevitel és elemzés céljából. A helyi etikai bizottság iránymutatásainak megfelelően minden webhelyen archiválják a forrásadatok egy példányát. Egy szerződéses kutatási szervezet (CRO) felügyeli az egyes helyszíneket, hogy biztosítsa a kiváló minőségű adatok, valamint a tanulmányi toborzási és megtartási célok betartását. Az értékelők közötti megbízhatósági képzést évente tartjuk minden egyes telephelyen dolgozó valamennyi alkalmazott számára, vagy amikor új munkatársak kezdenek dolgozni.