Eine definitive Östrogen-Patch-Studie (ADEPT)

Dieses Forschungsprotokoll skizziert eine klinische Studie an mehreren Standorten mit adjunktivem Östradiol bei Frauen mit Schizophrenie. Wir schlagen vor, 180 Frauen von 3 australischen Standorten – The Alfred Hospital, Barwon Health und Dandenong Hospital – für diese Studie zu rekrutieren.

1.1 Literaturübersicht

Schizophrenie ist eine schwere psychische Störung, die bis zu 2 % der erwachsenen Bevölkerung betrifft. Die Patienten weisen eine Vielzahl von Symptomen auf, darunter Halluzinationen, Wahnvorstellungen und bizarres Verhalten, während einige zusätzliche "negative" Symptome entwickeln, wie z. B. amotivative Zustände und Gedankenarmut.

Schizophrenie wird allgemein als eine organische Gehirnstörung mit psychosozialen Determinanten für Verlauf und Ausgang angesehen. Die Krankheit scheint heterogen zu sein, wobei Patientengruppen unterschiedliche und unterschiedliche Muster der Psychopathologie und des Krankheitsverlaufs aufweisen. Ein Teil dieser Heterogenität umfasst unterschiedliche männliche und weibliche Subtypen der Schizophrenie.

In jüngster Zeit haben geschlechtsspezifische Unterschiede bei Schizophrenie einige Aufmerksamkeit erfahren, insbesondere aus epidemiologischer und psychopathologischer Sicht. Hormonelle Studien wurden verwendet, um zugrunde liegende neuroendokrine Störungen bei Schizophrenie zu untersuchen, aber Informationen aus diesen Studien wurden nicht für die Entwicklung neuer geschlechtsspezifischer Behandlungsstrategien verwendet. Insgesamt ist die Behandlung der Schizophrenie geschlechtsblind geblieben. Zu den wichtigsten geschlechtsspezifischen Unterschieden, die bei Schizophrenie beobachtet werden und die internationalen Konsens haben, gehören das spätere Erkrankungsalter bei Frauen; besseres Ansprechen auf Antipsychotika bei Frauen; und behandlungsresistentere negative Symptome bei Männern. Frauen haben auch eine Anfälligkeit für psychotische Episoden während der Menopause, der Zeit nach der Geburt und in niedrigen Östrogenphasen des Menstruationszyklus gezeigt.

Ausgehend von diesen klinischen Beobachtungen stellten Seeman und Lang (1990) die Hypothese auf, dass Östrogen einen "Schutz" gegen den frühen Ausbruch einer schweren Schizophrenie bei Frauen bieten kann, wodurch die erhöhte Anfälligkeit sowohl während des Lebens als auch während der monatlichen Phasen mit niedrigem Östrogenspiegel erklärt wird. Seeman und Lang (1990) stellten ferner die Hypothese auf, dass Östrogen durch eine antidopaminerge Wirkung Schutz gegen den frühen Beginn einer schweren behandlungsresistenten Schizophrenie bieten kann, indem es die Empfindlichkeit des Dopaminrezeptors moduliert und dadurch die Wirkung von Antipsychotika potenziert.

Hinweise darauf, dass Östrogen eine modulierende Wirkung auf dopaminerge Systeme hat, stammen aus Studien an Ratten, in denen Östrogene die durch Antipsychotika induzierte Kataplexie verstärken (Behrens et al. 1992; Fields et al. 1982) und Amphetamin- und Apomorphin-induziertes Verhalten wie Stereotypien reduzieren können (Ferretti et al al., 1992; Clopton et al., 1986). Beim Menschen weist das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren im limbischen System darauf hin, dass Östrogene eine neuromodulatorische Funktion haben können (Foreman, et al., 1980; Koller, et al., 1980; Gordon et al., 1980). Östrogene reduzieren nachweislich die Dopaminkonzentration im Striatum (Dupond et al., 1981; Bedard et al., 1984) und modulieren die Empfindlichkeit sowie die Anzahl der Dopaminrezeptoren (Di Paolo, et al., 1981; McDermott et al., 1994). Es gibt klinische Fallberichte von Frauen, deren schizophrene Symptomatik sich während niedriger Östrogenphasen des Menstruationszyklus verschlimmert (Endo et al., 1978). In ähnlicher Weise gibt es klinische Fallberichte von Frauen mit chronischer Schizophrenie, die sich während der Schwangerschaft besserten – wenn die Östrogenspiegel extrem hoch sind (Seeman, 1986). Nach der Entbindung, wenn der Östrogenspiegel sinkt, wird eine erhöhte Anfälligkeit für Psychosen beobachtet (Seeman, 1996). Eine neuere Studie, die die Beziehung zwischen Schizophrenie-Psychopathologie und niedrigen Östrogenphasen des Menstruationszyklus untersuchte, zeigte, dass sich die Symptome verbesserten, wenn die natürlichen Östradiolspiegel zunahmen (Riecher-Rossler et al., 1994). Diese Studie zeigte auch, dass alle 32 untersuchten Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich reduzierte Serumöstradiolspiegel aufwiesen und dass Schwankungen während des Zyklus gedämpft wurden.

1.2 Begründung für das Projekt

Die in Abschnitt 1.1 oben besprochenen Ergebnisse sowohl aus der Grundlagenforschung als auch aus der klinischen Forschung rechtfertigen eine weitere Untersuchung der Hypothese, dass Östrogen bei Frauen eine schützende Wirkung hat, nicht nur über den weiblichen Lebenszyklus, sondern auch über den Menstruationszyklus. In der Literatur sind Fallberichte erschienen, in denen Kliniker die Verbesserung bei einer oder zwei Patientinnen nach Verabreichung einer synthetischen Kombination aus Östrogen und Progesteron detailliert beschreiben. Eine von Klaiber und Kollegen durchgeführte Studie (1979) berichtete, dass große Östrogendosen bei der Behandlung von Depressionen bei Frauen hilfreich waren. Wir führen seit vielen Jahren klinische Studien an Patienten mit Schizophrenie durch, in denen Östrogene zur Behandlung verwendet werden, und haben einen internationalen Ruf für unsere Arbeit auf diesem Gebiet. Zunächst führten wir eine offene klinische Studie mit akut erkrankten schizophrenen Frauen durch (Kulkarni et al., 1996) und fügten 0,02 mg orales Östradiol zur antipsychotischen Arzneimittelbehandlung von 11 Frauen hinzu. Ihre Reaktion wurde mit sieben Frauen verglichen, die nur Antipsychotika erhielten. Die Östrogen-Zusatzgruppe zeigte eine dramatische frühere Verbesserung mit einer signifikanten Verringerung der positiven psychotischen Symptome am 3. Behandlungstag. Dies deutet darauf hin, dass Östradiol als Katalysator für die Behandlung wirken und sich als wichtige Zusatzbehandlung bei der Therapie von Schizophrenie erweisen könnte. Im Anschluss an diese frühe Pilotstudie führten wir eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte 3-Arm-Studie mit 100 µg, 50 µg Estradiol und Placebo-transdermalen Begleitpflastern durch. Unsere in Schizophrenia Research (Kulkarni et al., 2003) veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass die 100-mcg-Östrogenzugabe die besten Ergebnisse lieferte. Anschließend führten wir eine „Proof-of-Concept“-Studie durch, um die Wirkung der Zugabe von 100 µg transdermalem Östrogen im Vergleich zu transdermalem Placebo zur Behandlung mit Antipsychotika bei 90 Frauen mit Schizophrenie zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser „Proof-of-Concept“-Studie finden Sie in Anhang G.

1.3 Überprüfung von Estradiol und seinen Verwendungen

Östrogen gehört zu einer Gruppe von hormonellen Steroidverbindungen, die die Entwicklung weiblicher sekundärer Geschlechtsmerkmale fördern. Menschliches Östrogen wird von den Eierstöcken, Nebennierenrinden, Hoden und der feto-plazentaren Einheit produziert. Zusammen mit Progesteron spielt Östrogen eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Menstruationszyklus und wird durch die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) reguliert, die von der vorderen Hypophyse im Gehirn freigesetzt werden. Diese beiden Gonadotropin-Hormone werden wiederum durch die Wirkungen des Hypothalamus reguliert. Pharmazeutische Östrogenpräparate werden in oralen Kontrazeptiva verwendet, um postmenopausalen Brustkrebs und Prostatakrebs zu lindern, die Laktation zu hemmen und drohende Fehlgeburten, Osteoporose und Eierstockerkrankungen zu behandeln. Östrogen wird auch gegeben, um die Beschwerden der Menopause zu lindern. Arten von Östrogen sind konjugiertes Östrogen, verestertes Östrogen, Östradiol, Östriol und Östron (Mosby, 1986). Die Abgabe von Östrogen durch transdermale Pflaster stellt einen natürlicheren und physiologisch äquivalenten Ersatz von Östradiolspiegeln bereit.

2. FORSCHUNGSZIELE

Durchführung einer dreiarmigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an drei Standorten, um die Hypothese des „Östrogenschutzes“ bei Frauen mit Schizophrenie zu untersuchen. Die Studie zielt darauf ab:

1. frühere Forschung replizieren und damit einen „Proof of Concept“ für die potenzielle Verwendung von Estradiol als Behandlung bei Frauen mit Schizophrenie liefern;
2. Untersuchung der Wirkung einer erhöhten Estradioldosis (200 µg transdermal);

3. die Dauer der "antipsychotischen Wirkung" von Estradiol untersuchen

   Die Ziele werden erreicht, indem Veränderungen in der Psychopathologie und Kognition über einen Zeitraum von 8 Wochen zwischen drei Teilnehmergruppen verglichen werden: (1) eine Gruppe von Teilnehmern, die eine antipsychotische Standardbehandlung und ein Placebo erhalten; (2) eine angepasste Gruppe, die eine standardmäßige antipsychotische Behandlung plus 100 mcg Estradiol-Pflaster erhält; und (3) eine angepasste Gruppe, die eine antipsychotische Standardbehandlung plus 200 mcg Estradiol-Pflaster erhält.

   3. ETHIKÜBERPRÜFUNG UND INFORMIERTE ZUSTIMMUNG

   3.1 Ethikprüfung

   Das Protokoll für diese Studie wurde vom Alfred Research & Ethics Committee am 6. Januar 2005, am Standort Barwon am 03.01.2006 und am Standort Dandenong am 05.12.2006 genehmigt.

   3.2 Probleme im Zusammenhang mit der Verwendung von Estradiol-Hautpflastern

   Die Studie umfasst die Zugabe von 100 mcg/200 mcg Östradiol zur standardmäßigen antipsychotischen Behandlung für 8 Wochen. Diese Estradioldosis wird üblicherweise in der Hormonersatztherapie für postmenopausale Frauen ohne Nebenwirkungen verwendet. Die Dauer der Studie beträgt 2 Menstruationszyklen, was eine kurze Zeit der Östrogenanwendung ist. Die meisten Nebenwirkungen, die üblicherweise mit der Verwendung von Östrogenen verbunden sind, stehen im Zusammenhang mit der Langzeitverabreichung und sind daher in dieser Studie nicht anwendbar. Vor Beginn der Östrogentherapie werden grundlegende medizinische Vorsichtsmaßnahmen getroffen (z. körperliche Untersuchung, Routineuntersuchungen und Schwangerschaftstests). In unserer großen Studie mit 90 Frauen wurden 100 mcg transdermales Östradiol verwendet und die Behandlung wurde gut vertragen. Die Probanden werden hinsichtlich der fehlenden empfängnisverhütenden Wirkung der Verwendung von Östradiolpflastern beraten.

   3.3 Verwendung eines Placebos

   Alle Probanden werden darüber informiert, dass die Wahrscheinlichkeit, dass sie Östradiolpflaster erhalten, zwei zu drei und die Wahrscheinlichkeit, Placebopflaster zu erhalten, eins zu drei ist. Neben der Studienmedikation erhalten alle Probanden antipsychotische Standardmedikation und werden somit in keiner Weise durch die Platzierung in der „Placebo“-Gruppe benachteiligt. Probanden, die in die Studie aufgenommen werden, befinden sich in einem relativ stabilen Behandlungsregime, da sie in den vorangegangenen 30 Tagen keine Änderung der Medikation hatten, und es wird keine zukünftige Änderung der Medikation erwartet. Durch die Kontrolle dieser Variablen sind wir in der Lage, eine „echte Placebo“-Gruppe zu bilden, da es während des Versuchszeitraums keine Modifikation der antipsychotischen Medikation geben sollte, die möglicherweise die psychopathologischen Ergebnisse beeinflussen könnte. Sowohl Probanden als auch Forscher wissen nicht, zu welcher Gruppe ein Proband gehört. Bei Bedarf können die Forscher den Code jedoch knacken, um die Gruppe zu enthüllen, zu der das Subjekt gehört. Probanden, die der Placebogruppe zugeteilt wurden, wird vor der Studie zwei Monate lang eine offene Zusatzbehandlung mit 200 mcg Estradiol angeboten, wodurch sichergestellt wird, dass alle Teilnehmer die potenziellen Vorteile des Zusatzes Estradiol erhalten.

   3.4 Antipsychotische Standardbehandlung

   Da es sich bei der vorgeschlagenen Studie um eine begleitende Studie handelt, erhalten alle Teilnehmer während der Studie weiterhin eine antipsychotische Standardbehandlung. Die antipsychotische Medikation wird in „Risperidon-Äquivalenten“ gemessen, was die Umrechnung der Dosis ihrer derzeitigen antipsychotischen Behandlung in die entsprechende Risperidon-Dosis beinhaltet. Um in die Studie aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer die folgenden Kriterien erfüllen: 2–10 mg täglich „Risperidon-Äquivalente“ für mindestens 4 Wochen mit Restsymptomen, definiert durch einen positiven PANSS-Score von mehr als 15 und/oder einen negativen PANSS-Score von mehr als 15.

   3.5 Einverständniserklärung

   Nur Teilnehmer, die in der Lage sind, eine informierte Zustimmung zu geben, d. h. in der Lage sind, ein Verständnis für die Ziele der Studie und die Auswirkungen ihrer Rolle darin nachzuweisen, werden für die Studie rekrutiert. Nicht freiwillige Patienten, die in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, können teilnehmen, und wenn möglich, wird ein Vormund oder Verwandter kontaktiert und über die Beteiligung der Patienten informiert. Die Teilnehmer werden darauf hingewiesen, dass ihre Teilnahme freiwillig ist und sie jederzeit von der Studie zurücktreten können.

   3.6 Vertraulichkeit

   Die Identität der Teilnehmer bleibt zu jeder Zeit anonym. Sobald eine Teilnehmerin der Teilnahme an der Studie zustimmt, wird ihr eine Codenummer zugewiesen, um die Anonymität zu gewährleisten. Informationen über das Thema werden auf die direkt beteiligten Forscher beschränkt, es sei denn, es gibt klare Managementprobleme. In diesem Fall werden die Informationen mit dem Behandlungsteam geteilt. Die Dateien der Teilnehmer werden in verschlossenen Aktenschränken aufbewahrt, auf die nur Forscher des Projekts Zugriff haben. Alle Testergebnisse werden mit dem Teilnehmer und seiner Familie/Erziehungsberechtigten geteilt.

   4. METHODE

   4.1 Teilnehmer

   Eine Zielzahl von 180 Teilnehmern (60 von The Alfred, 60 von Barwon und 60 von Dandenong) wird über einen Zeitraum von drei Jahren rekrutiert, wobei jeder Gruppe die gleiche Anzahl zugeteilt wird (100 mcg Estradiol n = 60; 200 mcg Estradiol n = 60; Placebo n=60). Die Teilnehmer werden sowohl aus stationären als auch aus ambulanten Einrichtungen rekrutiert, und die Teilnehmer können aus anderen Zentren rekrutiert werden, sofern die Genehmigung von den entsprechenden Kontrollgremien eingeholt wurde. Die Gesamtzahl der Probanden ermöglicht die Analyse der Ergebnisse nach Untergruppen auf der Grundlage von Faktoren wie der Menstruationszyklusphase.

   4.2 Materialien

   • demographische Information
   • Diagnostik nach dem Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) - Module L (Psychotische Störungen) und D (Manie/Hypomanie)
   • Prüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien
   • Anamnese und nicht-invasive allgemeine körperliche Untersuchung
   • Labortests zur Bestimmung des Schwangerschaftsstatus, der Menstruationszyklusphase und des neuroendokrinen Status
   • Brust-Scan (Mammographie; an den Standorten Alfred und Dandenong) oder Brust-Screenings (Ultraschall; am Standort Barwon) zur Überprüfung auf Brustanomalien bei den Teilnehmern, die durchgeführt werden, wenn eine Einverständniserklärung vorliegt
   • Hormonmessungen von Östrogen, Progesteron, Prolaktin, Testosteron, LH, FSH und DHEA
   • Ein Fragebogen zum Menstruationszyklus (MCQ), um eine Menstruationsgeschichte zu erhalten
   • Bewertung der Psychopathologie (PANSS & MADRS) und der kognitiven Funktion (RBANS)

   Die Hormontests werden in den Wochen 4 und 8 wiederholt. Ein Menstruationskalender wird verwendet, um den Beginn und das Ende der Menstruation während der Studie aufzuzeichnen. Die primäre Ergebnismessung ist die Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), die in den Wochen 1, 2, 4 und 8 der Studie durchgeführt wird. Kognitive Tests werden zu Studienbeginn und nach 8 Wochen durchgeführt. Die Nebenwirkungen werden in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 bewertet, um Änderungen bei den vom Probanden gemeldeten Nebenwirkungen während der Studie zu messen.

   4.3 Verfahren

   Die Teilnehmer werden so bald wie möglich nach der Identifizierung überprüft, um die Eignung für die Teilnahme an der Studie zu beurteilen. Als diagnostisches Instrument kommt das Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) zum Einsatz. Die Einzelheiten des Projekts und die Teilnahmevoraussetzungen werden den teilnahmeberechtigten Teilnehmern erklärt und eine Erklärung in einfacher Sprache bereitgestellt. Wenn ein potenzieller Teilnehmer als aktueller Kunde von The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (Standort Dandenong) oder Barwon Health (Standort Barwon) identifiziert wird, wird sich der Forscher mit einem Mitglied des Behandlungsteams der Person in Verbindung setzen, um die Angemessenheit einer Ansprache des Kunden zu besprechen und um einen Hinweis auf die Fähigkeit der Person zu erhalten, eine Einverständniserklärung abzugeben. Ein Mitglied des Behandlungsteams wird sich dann an den potenziellen Teilnehmer wenden und ihn fragen, ob er bereit ist, mit dem Forscher über die Studie zu sprechen. Diese Diskussion umfasst eine ausführliche mündliche Erläuterung der Studie und die schriftliche Teilnehmerinformation und Einverständniserklärung (PI&CF), wie sie von der zuständigen Ethikkommission für Humanforschung genehmigt wurden. Der potenzielle Teilnehmer wird gebeten, den PI&CF durchzulesen oder ihn sich vom Forscher vorlesen zu lassen. Der potenzielle Teilnehmer wird ermutigt, die PI&CF und die Möglichkeit der Teilnahme an dieser Studie mit einer Bezugsperson oder einer unterstützenden Person zu besprechen.

   Nachdem der potenzielle Teilnehmer die PI&CF gelesen hat, führt der Forscher ein weiteres Gespräch mit dieser Person, vorzugsweise in Anwesenheit eines Zeugen. Der Forscher wird den potenziellen Teilnehmer bitten, eine mündliche Erklärung darüber abzugeben, worum es seiner Meinung nach in der Studie geht und was mit seiner Teilnahme verbunden ist. Der Forscher kann die Aufmerksamkeit auf bestimmte Teile des PI&CF lenken, um sicherzustellen, dass der potenzielle Teilnehmer sich aller beteiligten Aspekte voll bewusst ist. Der potenzielle Teilnehmer wird gefragt, ob er/sie Fragen zur Studie hat, die vom Forscher beantwortet werden. Wenn der Forscher zu diesem Zeitpunkt der Meinung ist, dass der potenzielle Teilnehmer die ihm zur Verfügung gestellten Informationen über die Studie versteht und die Gelegenheit hatte, Fragen zu stellen und diese beantworten zu lassen, kann die Einwilligungserklärung unterzeichnet werden. Die Einverständniserklärung wird vom Projektteilnehmer, vom Forscher, der dem Teilnehmer das Projekt erklärt hat, und von einem Zeugen unterschrieben und datiert.

   Teilnehmer, die eine informierte, schriftliche Einwilligung erteilen, werden einer vollständigen psychiatrischen und medizinischen Anamnese unterzogen und erhalten eine nicht-invasive körperliche Untersuchung sowie einen Brustscan oder -bildschirm (abhängig von ortsspezifischen behördlichen Empfehlungen). Der Ausgangshormonspiegel wird über einen Bluttest gemessen, und ein Fragebogen zum Menstruationszyklus wird durchgeführt, um den Menstruationsstatus zu bestimmen. Anschließend werden Basisbewertungsskalen für Psychopathologie (PANSS) verabreicht. Nachdem ein Teilnehmer für die Teilnahme an der Studie als geeignet erachtet wurde und Basismessungen durchgeführt wurden, kann der Teilnehmer für die Dauer der achtwöchigen Doppelblindphase randomisiert einer von drei Gruppen zugeteilt werden. Die drei Gruppen sind: (1) 100-mcg-Estradiol-Pflaster, (2) 200-mcg-Estradiol-Pflaster und (3) Placebo-Pflaster.

   Beim Eintritt in die doppelblinde Phase erhält jeder Teilnehmer eine Identifikationsnummer und wird nach dem Zufallsprinzip einem Behandlungsplan zugewiesen, der von The Alfred Clinical Trials Pharmacy erstellt wird, die wissen wird, welcher Behandlungsgruppe der Teilnehmer zugeordnet ist, aber wird nicht direkt in den Prozess involviert sein. Der Koordinator der Clinical Trials Pharmacy gibt die Randomisierungscodes nicht an die am Projekt beteiligten Prüfer oder Datensammler weiter.

   Der erste Tag der Studie ist der erste Tag, an dem der Teilnehmer das Studienmedikament erhält. Die Abgabe der Studienmedikation erfolgt über die Apothekenabteilung an jedem Standort. Baseline-Messungen müssen am Tag vor dem ersten Tag der Studie durchgeführt werden, und daher gilt Baseline als Tag 0. Die Bewertung von unerwünschten Ereignissen und der Medikations-Compliance wird in regelmäßigen Abständen für die Dauer der Studie durchgeführt. Psychopathologie-Bewertungsskalen werden zu Studienbeginn und in den Wochen 1, 2, 4 und 8 ausgefüllt. Hormontests werden zu Studienbeginn und in den Wochen 4 und 8 durchgeführt. Die kognitive Bewertung wird zu Studienbeginn und in Woche 8 abgeschlossen. Der Besuch in Woche 8 muss auf den letzten Tag der Studienmedikation fallen.

   4.4 Klinische Nachsorge

   Aus ethischen Gründen wird jeder Teilnehmer nach Abschluss der aktiven Phase der Studie „entblindet“ und darüber informiert, welche Behandlung er erhalten hat. Teilnehmern, die ein Placebo erhielten, wird eine „offene“ Studie mit den 200-mg-Östradiolpflastern angeboten. Damit niemand durch die Teilnahme an der Studie benachteiligt wird und alle den Wirkstoff einnehmen können, wenn sie dies wünschen. Teilnehmer, die sich für eine „offene“ Studie mit den Östradiolpflastern entscheiden, werden weitere 8 Wochen lang auf Nebenwirkungen überwacht, während sie die Pflaster verwenden. Diese Daten werden nicht in die Forschungsstudiendatenbank aufgenommen.

   Alle Teilnehmer werden nach Abschluss der aktiven Phase der Studie (einschließlich der Open-Label-Behandlung) 3 Monate lang nachbeobachtet. Diese Nachsorge besteht aus einem monatlichen Telefonkontakt, um den Fortschritt der Teilnehmer zu überprüfen und die Dauer der „antipsychotischen Wirkung“ von Östrogen zu bestimmen.

   5. STUDIENVERWALTUNG

   5.1 Datenverwaltung

   Quelldaten von jeder Site werden zur Dateneingabe und -analyse an die Alfred-Site übertragen. Eine Kopie der Quelldaten für jeden Standort wird gemäß den Richtlinien der lokalen Ethikkommission an jedem Standort archiviert. Eine Auftragsforschungsorganisation (Contract Research Organization, CRO) wird jeden der Standorte überwachen, um eine hohe Datenqualität und die Einhaltung der Rekrutierungs- und Bindungsziele für Studien sicherzustellen. Für alle Mitarbeiter an jedem Standort oder bei der Aufnahme neuer Mitarbeiter wird jährlich eine Interrater-Zuverlässigkeitsschulung durchgeführt.