확실한 에스트로겐 패치 연구(ADEPT)

이 연구 프로토콜은 정신분열증이 있는 여성의 보조 에스트라디올의 다중 사이트 임상 시험을 설명합니다. 우리는 3개의 호주 사이트인 The Alfred Hospital, Barwon Health 및 Dandenong Hospital에서 180명의 여성을 이 연구에 모집할 것을 제안합니다.

1.1 문헌 검토

정신분열증은 성인 인구의 최대 2%에 영향을 미치는 심각한 정신 장애입니다. 환자들은 환각, 망상, 기괴한 행동을 포함한 다양한 증상을 보이는 반면, 일부는 동기부여 상태 및 생각의 빈약함과 같은 추가적인 "음성" 증상을 보입니다.

정신분열증은 일반적으로 과정과 결과에 대한 심리사회적 결정요인이 있는 기질적 뇌 장애로 생각됩니다. 질병은 정신 병리 및 질병 과정의 뚜렷하고 다른 패턴을 나타내는 환자 그룹과 이질적인 것으로 보입니다. 이 이질성의 일부는 정신 분열증의 뚜렷한 남성 및 여성 하위 유형을 포함합니다.

최근에 정신분열병의 성별 차이는 특히 역학 및 정신병리학적 관점에서 어느 정도 주목을 받았습니다. 정신분열증에서 근본적인 신경내분비 장애를 조사하기 위해 호르몬 연구가 활용되었지만 이러한 연구에서 얻은 정보는 새로운 성별 특정 치료 전략 개발에 사용되지 않았습니다. 전반적으로 정신분열증의 치료는 성별을 가리지 않고 남아 있습니다. 국제적으로 합의된 정신분열증에서 관찰되는 주요 성별 차이에는 여성의 후기 발병 연령이 포함됩니다. 여성의 항정신병약에 대한 더 나은 반응; 남성의 치료 저항성 음성 증상이 더 많습니다. 여성은 또한 폐경기, 산후 기간 및 월경 주기의 낮은 에스트로겐 단계에서 정신병 삽화에 대한 취약성을 입증했습니다.

이러한 임상적 관찰에서 Seeman과 Lang(1990)은 에스트로겐이 여성의 중증 정신분열증의 초기 발병에 대해 "보호"를 제공할 수 있으므로 평생 및 매월 낮은 에스트로겐 단계 모두에서 증가된 취약성을 설명할 수 있다고 가정했습니다. Seeman과 Lang(1990)은 에스트로겐이 도파민 수용체의 민감도를 조절하여 항정신병 약물의 효과를 강화함으로써 항도파민 효과를 통해 심각한 치료 저항성 정신분열증의 조기 발병에 대한 보호를 제공할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

에스트로겐이 도파민 시스템에 조절 효과를 갖는다는 증거는 에스트로겐이 항정신병제 유발 탈력 발작을 강화하고(Behrens et al. 1992; Fields et al 1982) 암페타민 및 아포모르핀 유발 행동(예: 고정관념)을 감소시킬 수 있다는 쥐 연구에서 나옵니다(Ferretti et al. al., 1992; Clopton 등, 1986). 인간의 변연계에 에스트로겐 수용체가 존재한다는 것은 에스트로겐이 신경 조절 기능을 가질 수 있음을 나타냅니다(Foreman, et al., 1980; Koller, et al., 1980; Gordon et al., 1980). 에스트로겐은 선조체에서 도파민 농도를 감소시키고(Dupond et al., 1981; Bedard et al., 1984) 감도와 도파민 수용체의 수를 조절하는 것으로 나타났습니다(Di Paolo, et al., 1981; McDermott 등, 1994). 월경 주기의 낮은 에스트로겐 단계에서 정신분열증 증상이 악화되는 여성의 임상 사례 보고가 있습니다(Endo et al., 1978). 마찬가지로 만성 정신분열증이 있는 여성이 임신 중에 호전되는 임상 사례 보고가 있습니다. 이때 에스트로겐 수치가 극도로 높아집니다(Seeman, 1986). 분만 후 에스트로겐 수치가 떨어지면 정신병에 대한 취약성이 증가합니다(Seeman, 1996). 정신분열증 정신병리와 월경 주기의 낮은 에스트로겐 단계 사이의 관계를 조사한 최근 연구에서 자연적인 에스트라디올 수치가 증가하면 증상이 호전되는 것으로 나타났습니다(Riecher-Rossler et al., 1994). 이 연구는 또한 연구 대상인 32명의 모든 환자가 정상 인구에 비해 혈청 에스트라디올 수치가 현저하게 감소했으며 주기 전반에 걸친 변동이 약화되었음을 보여주었습니다.

1.2 프로젝트의 정당성

위의 섹션 1.1에서 검토한 기본 및 임상 연구 결과는 에스트로겐이 여성의 수명 주기뿐만 아니라 월경 주기에 걸쳐 여성에게 보호 효과가 있다는 가설에 대한 추가 조사를 보증합니다. 임상의가 합성 합성 에스트로겐과 프로게스테론을 투여한 후 1~2명의 여성 환자의 개선을 자세히 설명하는 사례 보고서가 문헌에 나타났습니다. Klaiber와 그의 동료들(1979)이 수행한 연구에서는 고용량의 에스트로겐이 여성의 우울증 치료에 도움이 된다고 보고했습니다. 우리는 수년 동안 에스트로겐을 치료제로 사용하는 정신분열증 환자에 대한 임상 시험을 수행해 왔으며 이 분야에서 국제적인 명성을 얻고 있습니다. 처음에 우리는 급성 정신분열증 여성을 대상으로 공개 임상 시험을 실시했고(Kulkarni et al., 1996) 11명의 여성의 항정신병 약물 치료에 경구용 에스트라디올 0.02mg을 추가했습니다. 그들의 반응은 항정신병 약물만 투여받은 7명의 여성과 비교되었습니다. 에스트로겐 보조 그룹은 치료 3일째에 긍정적인 정신병적 증상이 상당히 감소하면서 극적인 초기 개선을 보였습니다. 이것은 에스트라디올이 치료를 위한 촉매제 역할을 할 수 있으며 정신분열증 치료에서 중요한 보조 치료가 될 수 있음을 시사합니다. 이 초기 파일럿 연구에 이어 우리는 100mcg, 50mcg 에스트라디올 및 위약 경피 보조 패치에 대한 이중 맹검 위약 대조 3군 연구를 수행했습니다. Schizophrenia Research(Kulkarni et al., 2003)에 게재된 우리의 결과는 100mcg 에스트로겐 보조제가 최상의 결과를 가져온다는 것을 보여주었습니다. 그런 다음 우리는 정신분열증이 있는 90명의 여성에서 항정신병 약물 치료에 100mcg 경피성 에스트로겐과 경피성 위약을 추가하는 효과를 조사하기 위해 "개념 증명" 연구를 수행했습니다. 이 '개념 증명' 연구 결과는 부록 G를 참조하십시오.

1.3 Estradiol과 그 용도에 대한 검토

에스트로겐은 여성의 2차 성징 발달을 촉진하는 호르몬 스테로이드 화합물 그룹 중 하나입니다. 인간 에스트로겐은 난소, 부신 피질, 고환 및 태아 태반 단위에서 생성됩니다. 프로게스테론과 함께 에스트로겐은 월경 주기 조절에 중요한 역할을 하며 뇌의 뇌하수체 전엽에서 분비되는 황체 형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH) 수치에 의해 조절됩니다. 이 두 성선 자극 호르몬은 시상 하부의 작용에 의해 차례로 조절됩니다. 에스트로겐 제제는 경구 피임약, 폐경 후 유방암 및 전립선암 완화, 수유 억제, 낙태 위협, 골다공증 및 난소 질환 치료에 사용됩니다. 폐경기의 불편함을 완화하기 위해 에스트로겐도 투여됩니다. 에스트로겐의 종류는 복합 에스트로겐, 에스테르화된 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트리올 및 에스트론입니다(Mosby, 1986). 경피 패치에 의한 에스트로겐의 전달은 보다 자연스럽고 생리학적으로 동등한 에스트라디올 수준의 대체를 제공합니다.

2. 연구 목적

정신분열증이 있는 여성의 '에스트로겐 보호' 가설을 조사하기 위해 3개 부위에 걸쳐 3군, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험을 수행합니다. 이 연구는 다음을 목표로 합니다.

1. 이전 연구를 복제하여 정신 분열증이 있는 여성의 치료제로 에스트라디올의 잠재적 사용에 대한 '개념 증명'을 제공합니다.
2. 증가된 용량의 에스트라디올(200mcg 경피)의 효과를 조사합니다.

3. 에스트라디올의 "항정신병 효과" 지속 시간 조사

   세 그룹의 참가자 사이에서 8주 동안 정신 병리학 및 인지의 변화를 비교하여 목표를 달성할 것입니다. (1) 표준 항정신병 치료와 위약을 받는 참가자 그룹; (2) 표준 항정신병 치료와 100mcg 에스트라디올 패치를 받는 일치된 그룹; 및 (3) 표준 항정신병 치료와 200mcg 에스트라디올 패치를 받는 일치된 그룹.

   3. 윤리 검토 및 정보에 입각한 동의

   3.1 윤리심의

   이 연구의 프로토콜은 2005년 1월 6일 Alfred Research & Ethics Committee, 2006년 1월 3일 Barwon 사이트, 2006년 12월 5일 Dandenong 사이트에서 승인되었습니다.

   3.2 에스트라디올 피부 패치 사용과 관련된 문제

   이 연구는 8주 동안 표준 항정신병 치료에 100mcg/200mcg 에스트라디올을 추가하는 것을 포함합니다. 이 용량의 에스트라디올은 일반적으로 부작용 없이 폐경 후 여성을 위한 호르몬 대체 요법에 사용됩니다. 시험 기간은 2번의 월경 주기로 짧은 에스트로겐 사용 기간입니다. 일반적으로 에스트로겐 사용과 관련된 대부분의 부작용은 장기 투여와 관련이 있으므로 이 연구에 적용할 수 없습니다. 에스트로겐 요법을 시작하기 전에 기본적인 의학적 예방 조치(즉, 신체 검사, 정기 검사 및 임신 검사). 90명의 여성을 대상으로 한 대규모 연구에서 100mcg의 경피성 에스트라디올을 사용했으며 치료에 대한 내약성이 우수했습니다. 피험자는 에스트라디올 패치 사용의 피임 효과 부족에 대해 상담을 받게 됩니다.

   3.3 위약의 사용

   모든 피험자는 에스트라디올 패치를 받을 확률이 2/3이고 위약 패치를 받을 확률이 3분의 1이라는 사실을 알립니다. 연구 약물뿐만 아니라 모든 피험자는 표준 항정신병 약물을 투여받게 되므로 "위약" 그룹에 배치되어도 어떤 식으로든 불이익을 받지 않을 것입니다. 시험에 참여하는 피험자는 이전 30일 동안 약물을 변경하지 않은 비교적 안정적인 치료 체제에 있을 것이며 예상되는 향후 약물 변경도 없을 것입니다. 이 변수를 제어함으로써 정신 병리학 결과에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 시험 기간 동안 항정신병 약물의 수정이 없어야 하므로 '진정한 위약' 그룹을 만들 수 있습니다. 피험자와 연구자 모두 피험자가 어느 그룹에 속해 있는지 알지 못합니다. 그러나 필요한 경우 연구원은 코드를 해독하여 대상이 속한 그룹을 밝힐 수 있습니다. 위약 그룹에 할당된 피험자는 시험 진행 2개월 동안 200mcg 에스트라디올로 공개 라벨 보조 치료를 제공받음으로써 모든 참가자가 보조 에스트라디올의 잠재적 이점을 받을 수 있도록 합니다.

   3.4 표준 항정신병 치료

   제안된 연구는 보조 시험이므로 모든 참가자는 시험 기간 동안 표준 항정신병 치료를 계속 받게 됩니다. 항정신병 약물은 현재의 항정신병 치료 용량을 리스페리돈과 동등한 용량으로 전환하는 것을 포함하는 "리스페리돈 등가물"로 측정됩니다. 시험 참가자에 포함되려면 다음 기준을 충족해야 합니다: 15보다 큰 PANSS 양성 점수 및/또는 15보다 큰 PANSS 음성 점수로 정의된 잔류 증상과 함께 최소 4주 동안 매일 2-10mg의 "리스페리돈 등가물".

   3.5 정보에 입각한 동의

   정보에 입각한 동의를 할 수 있는 참가자, 즉 연구의 목적과 연구에서의 역할의 의미에 대한 이해를 입증할 수 있는 참가자만 연구에 모집됩니다. 정보에 입각한 동의를 할 수 있는 비자발적 환자는 참여할 수 있으며 가능한 경우 보호자 또는 친척에게 연락하여 환자의 참여에 대해 알립니다. 참가자는 자신의 참여가 자발적이며 어느 단계에서든 연구에서 자유롭게 철회할 수 있음을 알립니다.

   3.6 기밀성

   참가자의 신원은 항상 익명으로 유지됩니다. 참가자가 연구 참여에 동의하면 익명성을 보장하기 위해 코드 번호가 할당됩니다. 피험자에 대한 정보는 직접 관련된 연구원으로 제한되며, 명확한 관리상의 문제가 있는 경우 치료팀과 정보를 공유합니다. 참가자의 파일은 프로젝트의 연구원만 액세스할 수 있는 잠긴 파일 캐비닛에 저장됩니다. 모든 테스트 결과는 참가자 및 가족/보호자와 공유됩니다.

   4. 방법

   4.1 참가자

   3년 동안 180명(The Alfred에서 60명, Barwon에서 60명, Dandenong에서 60명)의 목표 수를 모집하고 각 그룹에 동일한 수를 할당합니다(100mcg Estradiol n=60; 200mcg Estradiol n=60; 위약 n=60). 참가자는 입원 환자 및 외래 환자 모두에서 모집되며 참가자는 적절한 관리 기관에서 승인을 얻은 경우 다른 센터에서 모집할 수 있습니다. 총 피험자 수를 통해 월경 주기 단계와 같은 요인에 따라 하위 그룹별로 결과를 분석할 수 있습니다.

   4.2 재료

   • 인구 통계 정보
   • Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI) - 모듈 L(정신병 장애) 및 D(조증/경조증)에 따른 진단
   • 포함/제외 기준 확인
   • 병력 및 비 침습적 일반 신체 검사
   • 임신 상태, 월경 주기 단계 및 신경 내분비 상태를 결정하기 위한 검사실 검사
   • 정보에 입각한 동의가 제공된 경우 수행할 참가자의 유방 이상을 확인하기 위한 유방 스캔(유방조영상; Alfred 및 Dandenong 사이트) 또는 유방 스크린(초음파; Barwon 사이트)
   • 에스트로겐, 프로게스테론, 프로락틴, 테스토스테론, LH, FSH 및 DHEA의 호르몬 측정
   • 월경 기록을 얻기 위한 월경 주기 설문지(MCQ)
   • 정신병리(PANSS & MADRS) 및 인지 기능(RBANS) 평가

   호르몬 분석은 4주차와 8주차에 반복됩니다. 월경 달력은 시험 기간 동안 월경의 시작과 중단을 기록하는 데 사용됩니다. 1차 결과 측정은 시험 1, 2, 4, 8주차에 수행되는 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS)입니다. 인지 테스트는 기준선 및 8주에 실시됩니다. 부작용은 1주, 2주, 4주, 6주 및 8주에 평가하여 시험 기간 동안 피험자가 보고한 부작용의 변화를 측정합니다.

   4.3 절차

   참가자는 연구 참여 자격을 평가하기 위해 식별 후 가능한 한 빨리 선별됩니다. 사용할 진단 도구는 Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI)입니다. 프로젝트의 세부 사항 및 참여 요구 사항은 적격 참가자에게 설명되고 일반 언어 진술이 제공됩니다. 잠재적 참가자가 The Alfred Psychiatric Service, Southern Health(Dandenong 사이트) 또는 Barwon Health(Barwon 사이트)의 현재 고객으로 확인되면 연구원은 개인의 치료 팀 구성원에게 연락하여 고객에게 접근하는 것이 적합한지 논의합니다. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 사람의 능력에 대한 표시를 얻기 위해. 그런 다음 치료 팀의 구성원이 잠재적 참가자에게 접근하여 연구에 대해 연구원과 이야기할 의향이 있는지 물어볼 것입니다. 이 토론에는 연구에 대한 자세한 구두 설명과 해당 인간 연구 윤리 위원회의 승인을 받은 참가자 정보 및 동의서(PI&CF) 작성이 포함됩니다. 잠재적 참가자는 PI&CF를 통해 읽도록 요청받거나 연구원이 읽어주도록 합니다. 잠재적 참가자는 PI&CF 및 이 연구에 참여할 가능성에 대해 중요한 다른 사람 또는 지원자와 논의하도록 권장됩니다.

   잠재적 참가자가 PI&CF를 읽고 나면 연구원은 가능하면 증인이 있는 가운데 이 사람과 또 다른 토론을 할 것입니다. 연구원은 잠재적인 참가자에게 연구가 무엇에 관한 것이라고 생각하는지와 참여와 관련된 내용에 대해 구두 설명을 제공하도록 요청할 것입니다. 연구원은 잠재적 참가자가 관련된 모든 측면을 완전히 인식하도록 하기 위해 PI&CF의 특정 부분에 주의를 기울일 수 있습니다. 잠재적 참가자는 연구에 대한 질문이 있는지 질문을 받을 것이며, 연구원이 이에 대해 답변할 것입니다. 이 시점에서 연구원은 잠재적인 참가자가 연구에 대해 제공된 정보를 이해하고 질문을 하고 답변을 받을 기회가 있었다고 믿으면 동의서에 서명할 수 있습니다. 동의서는 프로젝트 참가자, 참가자에게 프로젝트를 설명한 연구원 및 증인이 서명하고 날짜를 기입합니다.

   정보에 입각한 서면 동의를 제공하는 참가자는 완전한 정신과 및 병력을 받고 비침습적 신체 검사와 유방 스캔 또는 선별 검사를 받게 됩니다(현장별 규제 조언에 따라 다름). 기준선 호르몬 수치는 혈액 검사를 통해 측정되며 월경 상태를 결정하기 위해 월경 주기 설문지가 시행됩니다. 베이스라인 정신병리 평가 척도(PANSS)가 그 후 시행됩니다. 참가자가 시험에 참가할 자격이 있는 것으로 간주되고 기준선 측정이 수행된 후 참가자는 8주간의 이중 맹검 단계 기간 동안 세 그룹 중 하나로 무작위 배정될 수 있습니다. 세 그룹은 (1) 100mcg 에스트라디올 패치, (2) 200mcg 에스트라디올 패치, (3) 위약 패치입니다.

   이중 맹검 단계에 진입하면 각 참가자에게 식별 번호가 할당되고 The Alfred Clinical Trials Pharmacy에서 생성한 치료 요법에 무작위로 배정됩니다. 재판에 직접 관여하지 마십시오. Clinical Trials Pharmacy 코디네이터는 프로젝트와 관련된 조사자 또는 데이터 수집자에게 무작위화 코드를 공개하지 않습니다.

   시험의 첫날은 참가자가 연구 약물을 받는 첫 날이 될 것입니다. 연구 약물은 각 사이트의 약국 부서를 통해 분배됩니다. 기준선 측정은 임상시험 첫째 날 전날에 이루어져야 하므로 기준선은 0일로 간주됩니다. 부작용 및 투약 순응도의 평가는 임상시험 기간 동안 일정한 간격으로 수행됩니다. 정신병리학 평가 척도는 기준선과 1, 2, 4주 및 8주차에 완료됩니다. 호르몬 검사는 기준선과 4주차 및 8주차에 완료됩니다. 인지 평가는 기준선 및 8주차에 완료됩니다. 8주차 방문은 시험 약물의 마지막 날이어야 합니다.

   4.4 임상 후속 조치

   윤리적 이유로 시험의 활성 단계가 완료되면 각 참가자는 "맹검 해제"되어 자신이 어떤 치료를 받았는지 알게 됩니다. 위약을 투여받은 참가자에게는 200mg 에스트라디올 패치의 "공개 라벨" 시험이 제공됩니다. 이는 아무도 시험 참여로 인해 불이익을 받지 않고 원할 경우 모두 활성 약물을 복용할 수 있도록 하기 위한 것입니다. 에스트라디올 패치의 "공개 라벨" 시험을 선택한 참가자는 패치를 사용하는 동안 추가 8주 동안 부작용에 대해 모니터링됩니다. 이 데이터는 연구 시험 데이터베이스에 포함되지 않습니다.

   모든 참가자는 시험의 활성 단계(개방 라벨 치료 포함) 완료 후 3개월 동안 후속 조치를 받게 됩니다. 이 후속 조치는 참가자의 진행 상황을 확인하고 에스트로겐의 "항정신병 효과" 지속 시간을 결정하기 위한 월별 전화 연락으로 구성됩니다.

   5. 연구 관리

   5.1 데이터 관리

   각 사이트의 원본 데이터는 데이터 입력 및 분석을 위해 The Alfred 사이트로 전송됩니다. 각 사이트의 원본 데이터 사본은 지역 윤리 위원회 지침에 따라 각 사이트에 보관됩니다. 계약 연구 조직(CRO)은 고품질 데이터와 연구 모집 및 유지 목표 준수를 보장하기 위해 각 사이트를 모니터링합니다. 평가자 간 신뢰성 교육은 각 사이트의 모든 직원을 대상으로 또는 새 직원이 시작될 때 매년 수행됩니다.