En definitiv östrogenplåsterstudie (ADEPT)

Detta forskningsprotokoll beskriver en klinisk prövning på flera ställen av adjuvant östradiol hos kvinnor med schizofreni. Vi föreslår att rekrytera 180 kvinnor till denna studie från 3 australiska platser - The Alfred Hospital, Barwon Health och Dandenong Hospital.

1.1 Litteraturgenomgång

Schizofreni är en allvarlig psykisk störning som drabbar upp till 2 % av den vuxna befolkningen. Patienter uppvisar en mängd olika symtom inklusive hallucinationer, vanföreställningar och bisarrt beteende medan vissa utvecklar ytterligare "negativa" symtom som motivationstillstånd och tankefattigdom.

Schizofreni anses allmänt vara en organisk hjärnsjukdom med psykosociala bestämningsfaktorer för förlopp och resultat. Sjukdomen verkar vara heterogen med grupper av patienter som uppvisar distinkta och olika mönster av psykopatologi och sjukdomsförlopp. En del av denna heterogenitet inkluderar distinkta manliga och kvinnliga subtyper av schizofreni.

På senare tid har könsskillnader vid schizofreni uppmärksammats en del, särskilt ur ett epidemiologiskt och psykopatologiskt perspektiv. Hormonella studier har använts för att undersöka bakomliggande neuroendokrina störningar vid schizofreni, men information från dessa studier har inte använts i utvecklingen av nya könsspecifika behandlingsstrategier. Sammantaget har behandlingen av schizofreni förblivit könsblind. De huvudsakliga könsskillnaderna som observerats vid schizofreni som har internationell konsensus inkluderar den senare åldern för debut hos kvinnor; bättre svar på antipsykotika hos kvinnor; och fler behandlingsresistenta negativa symtom hos män. Kvinnor har också visat sårbarhet för psykotiska episoder under klimakteriet, postpartumperioden och vid låga östrogenfaser i menstruationscykeln.

Från dessa kliniska observationer antog Seeman och Lang (1990) att östrogen kan ge "skydd" mot tidig uppkomst av svår schizofreni hos kvinnor, vilket därmed förklarar ökad sårbarhet under både livstid och månatliga låga östrogenfaser. Seeman och Lang (1990) antog vidare att östrogen kan ge skydd mot tidig debut av svår behandlingsresistent schizofreni genom en antidopaminerg effekt genom att modulera känsligheten hos dopaminreceptorn och därigenom potentiera effekten av antipsykotika.

Bevis för att östrogen har en modulerande effekt på dopaminerga system kommer från studier på råttor där östrogener kan förstärka antipsykotiskt inducerad kataplexi (Behrens et al. 1992; Fields et al. 1982) och minska amfetamin- och apomorfininducerat beteende såsom stereotyper (Ferretti) al., 1992; Clopton et al., 1986). Hos människor indikerar närvaron av östrogenreceptorer i det limbiska systemet att östrogener kan ha en neuromodulerande funktion (Foreman, et al., 1980; Koller, et al., 1980; Gordon et al., 1980). Östrogener har visat sig minska dopaminkoncentrationen i striatum (Dupond et al., 1981; Bedard et al., 1984) och modulera känsligheten såväl som antalet dopaminreceptorer (Di Paolo et al., 1981; McDermott et al., 1994). Det finns kliniska fallrapporter av kvinnor vars schizofrena symptomatologi förvärras vid låga östrogenfaser i menstruationscykeln (Endo et al., 1978). På liknande sätt finns det kliniska fallrapporter av kvinnor med kronisk schizofreni som förbättras under graviditeten - när östrogennivåerna är extremt höga (Seeman, 1986). Efter förlossningen, när östrogennivåerna sjunker, observeras ökad sårbarhet för psykos (Seeman, 1996). En nyligen genomförd studie som undersökte sambandet mellan schizofreni-psykopatologi och låga östrogenfaser i menstruationscykeln visade att symtomen förbättrades när naturliga östradiolnivåer ökade (Riecher-Rossler et al., 1994). Denna studie visade också att alla 32 studerade patienter hade markant reducerade serumöstradiolnivåer jämfört med normalpopulationen och att fluktuationer under cykeln dämpades.

1.2 Motivering för projekt

Fynden från både grundläggande och klinisk forskning som granskats i avsnitt 1.1 ovan motiverar ytterligare utredning av hypotesen att östrogen har en skyddande effekt hos kvinnor, inte bara över den kvinnliga livscykeln, utan även över menstruationscykeln. Fallrapporter har förekommit i litteraturen där läkare beskriver förbättringar hos en eller två kvinnliga patienter efter administrering av syntetiskt kombinerat östrogen och progesteron. En studie utförd av Klaiber och kollegor (1979) rapporterade att stora doser östrogen hjälpte till vid behandling av depression hos kvinnor. Vi har genomfört kliniska prövningar på patienter med schizofreni med östrogen som behandling i många år och har ett internationellt rykte för att arbeta inom detta område. Inledningsvis genomförde vi en öppen klinisk prövning med akut sjuka schizofrena kvinnor (Kulkarni et al., 1996) och tillsatte 0,02 mg oralt östradiol till den antipsykotiska läkemedelsbehandlingen av 11 kvinnor. Deras svar jämfördes med sju kvinnor som fick enbart antipsykotiska läkemedel. Östrogentilläggsgruppen visade dramatiska tidigare förbättringar, med signifikant minskning av positiva psykotiska symtom på dag 3 av behandlingen. Detta tyder på att östradiol kan fungera som en katalysator för behandling och kan visa sig vara en viktig tilläggsbehandling vid terapi av schizofreni. Efter denna tidiga pilotstudie genomförde vi en dubbelblind placebokontrollerad 3-armad studie med 100 mikrogram, 50 mikrogram östradiol och placebo depotplåster. Publicerad i Schizophrenia Research (Kulkarni et al., 2003), visade våra resultat att östrogentillsatsen på 100 mikrogram gav de bästa resultaten. Vi genomförde sedan en "proof of concept"-studie för att undersöka effekten av att lägga till 100 mikrogram transdermalt östrogen kontra transdermal placebo till antipsykotisk läkemedelsbehandling hos 90 kvinnor med schizofreni. För resultaten av denna 'proof of concept'-studie, se bilaga G.

1.3 Genomgång av estradiol och dess användningar

Östrogen är en av en grupp av hormonella steroidföreningar som främjar utvecklingen av kvinnliga sekundära könsegenskaper. Mänskligt östrogen produceras av äggstockarna, binjurebarken, testiklarna och fosterplacenta. Tillsammans med progesteron spelar östrogen en stor roll i regleringen av menstruationscykeln och regleras av nivåerna av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) som frigörs från den främre hypofysen i hjärnan. Dessa två gonadotropinhormoner regleras i sin tur av hypotalamusens verkan. Farmaceutiska preparat av östrogen används i orala preventivmedel, för att lindra postmenopausal bröstcancer och prostatacancer, för att hämma amning och för att behandla hotad abort, osteoporos och äggstockssjukdomar. Östrogen ges också för att lindra besvären vid klimakteriet. Typer av östrogen är konjugerat östrogen, förestrat östrogen, östradiol, östriol och östron (Mosby, 1986). Tillförsel av östrogen genom depotplåster ger en mer naturlig och fysiologiskt ekvivalent ersättning av östradiolnivåer.

2. FORSKNINGSMÅL

Att genomföra en trearmad, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på tre platser, för att undersöka hypotesen om "östrogenskydd" hos kvinnor med schizofreni. Studien syftar till att:

1. replikera tidigare forskning och därigenom tillhandahålla "proof of concept" för potentiell användning av östradiol som behandling hos kvinnor med schizofreni;
2. undersöka effekten av en ökad dos östradiol (200mcg transdermal);

3. undersöka varaktigheten av den "antipsykotiska effekten" av estradiol

   Målen kommer att uppnås genom att jämföra förändringar i psykopatologi och kognition under en 8-veckorsperiod mellan tre grupper av deltagare: (1) en grupp deltagare som får standard antipsykotisk behandling och placebo; (2) en matchad grupp som får standard antipsykotisk behandling plus 100 mikrogram östradiolplåster; och (3) en matchad grupp som får standard antipsykotisk behandling plus 200 mikrogram östradiolplåster.

   3. ETISK GRANSKNING OCH INFORMERAT SAMTYCKE

   3.1 Etikprövning

   Protokollet för denna studie godkändes av Alfred Research & Ethics Committee den 6 januari 2005, på Barwon-anläggningen den 01/03/2006 och på Dandenong-anläggningen den 12/05/2006.

   3.2 Problem relaterade till användningen av estradiolhudplåster

   Studien innebär tillägg av 100mcg/200mcg östradiol till standard antipsykotisk behandling under 8 veckor. Denna dos av östradiol används vanligtvis i hormonersättningsterapi för postmenopausala kvinnor, utan biverkningar. Längden på försöket är 2 menstruationscykler, vilket är en kort period av östrogenanvändning. De flesta biverkningar som vanligtvis förknippas med östrogenanvändning är relaterade till långtidsadministrering och är därför inte tillämpliga i denna studie. Grundläggande medicinska försiktighetsåtgärder kommer att vidtas innan östrogenbehandlingen påbörjas (dvs. fysisk undersökning, rutinundersökningar och graviditetstest). I vår stora studie av 90 kvinnor användes 100 mikrogram transdermalt östradiol och behandlingen tolererades väl. Försökspersonerna kommer att rådgöras med avseende på bristen på preventiveffekt av att använda östradiolplåster.

   3.3 Användning av placebo

   Alla försökspersoner kommer att informeras om att det finns en två-av-tre chans att de kommer att få östradiolplåster och en en-av-tre chans att de kommer att få placebo-plåster. Förutom studiemedicinen kommer alla försökspersoner att få standard antipsykotisk medicin och kommer därmed inte att missgynnas på något sätt av placering i "placebo"-gruppen. Försökspersoner som deltar i prövningen kommer att ha en relativt stabil behandlingsregim utan att ha fått något läkemedelsbyte under de senaste 30 dagarna och det kommer inte att finnas någon framtida förändring av läkemedel att förvänta sig. Genom att kontrollera denna variabel kan vi skapa en "äkta placebo"-grupp eftersom det inte bör ske någon modifiering av antipsykotisk medicin under försöksperioden som potentiellt kan påverka psykopatologiska resultat. Både försökspersoner och forskare kommer att vara omedvetna om vilken grupp ett ämne är i. Men om behovet uppstår kommer forskare att kunna bryta koden för att avslöja den grupp som ämnet tillhör. Försökspersoner som tilldelats placebogruppen kommer att erbjudas öppen tilläggsbehandling med 200 mikrogram östradiol under två månader under prövningen, vilket säkerställer att alla deltagare får de potentiella fördelarna med tilläggsöstradiol.

   3.4 Standard antipsykotisk behandling

   Eftersom den föreslagna studien är en kompletterande prövning kommer alla deltagare att fortsätta att få standard antipsykotisk behandling under prövningen. Antipsykotisk medicin kommer att mätas i "risperidonekvivalenter", vilket innebär att konvertera dosen av deras nuvarande antipsykotiska behandling till dess ekvivalenta dos av risperidon. För att inkluderas i prövningen måste deltagarna uppfylla följande kriterier: 2-10 mg dagliga "risperidonekvivalenter" i minst 4 veckor med kvarvarande symtom enligt definitionen av ett PANSS-positivt värde större än 15 och/eller ett PANSS-negativt värde större än 15.

   3.5 Informerat samtycke

   Endast deltagare som kan ge informerat samtycke, det vill säga kan visa en förståelse för studiens mål och konsekvenserna av deras roll i den, kommer att rekryteras till studien. Ofrivilliga patienter som har möjlighet att lämna informerat samtycke kommer att kunna delta och där så är möjligt kommer en vårdnadshavare eller anhörig att kontaktas och meddelas om patienternas inblandning. Deltagarna kommer att informeras om att deras deltagande är frivilligt och att de är fria att dra sig ur studien när som helst.

   3.6 Sekretess

   Deltagarnas identitet kommer alltid att vara anonym. När en deltagare samtycker till att delta i studien kommer hon att tilldelas ett kodnummer för att säkerställa anonymitet. Information om ämnet kommer att begränsas till de forskare som är direkt involverade, såvida det inte finns tydliga ledningsfrågor, i vilket fall informationen kommer att delas med behandlingsteamet. Deltagarnas filer kommer att förvaras i låsta arkivskåp med åtkomst endast tillgänglig för forskare i projektet. Alla testresultat kommer att delas med deltagaren och deras familj/vårdnadshavare.

   4. METOD

   4.1 Deltagare

   Ett mål på 180 deltagare (60 från The Alfred, 60 från Barwon och 60 från Dandenong) kommer att rekryteras under en treårsperiod med lika antal tilldelas varje grupp (100mcg Estradiol n=60; 200mcg Estradiol n=60; Placebo n=60). Deltagare kommer att rekryteras från både slutenvård och öppenvård och deltagare kan rekryteras från andra centra förutsatt att godkännande har erhållits från lämpliga kontrollorgan. Det totala antalet försökspersoner kommer att tillåta att resultaten analyseras av undergrupper baserat på faktorer som menstruationscykelfas.

   4.2 Material

   • demografisk information
   • diagnos enligt Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) - modulerna L (psykotiska störningar) och D (mani/hypomani)
   • kontroll av inklusions-/exkluderingskriterier
   • medicinsk historia och icke-invasiv allmän fysisk undersökning
   • Laboratorietester för att fastställa graviditetsstatus, menstruationscykelfas och neuroendokrina status
   • Bröstskanning (mammogram; på Alfred och Dandenong-platser) eller bröstskärmar (ultraljud; på Barwon-platsen) för att kontrollera om bröstavvikelser hos deltagarna ska utföras när informerat samtycke ges
   • hormonmätningar av östrogen, progesteron, prolaktin, testosteron, LH, FSH och DHEA
   • En menstruationscykel frågeformulär (MCQ) för att få en menstruationshistorik
   • Bedömning av psykopatologi (PANSS & MADRS) och kognitiv funktion (RBANS)

   Hormonanalyser kommer att upprepas vid vecka 4 och 8. En menstruationskalender kommer att användas för att registrera början och upphörande av mens under försöket. De primära utfallsmåtten kommer att vara Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), som kommer att tas under veckorna 1, 2, 4 och 8 av försöket. Kognitiv testning kommer att äga rum vid baslinjen och 8 veckor. Biverkningar kommer att bedömas vid veckorna 1, 2, 4, 6 och 8 för att mäta förändringar i försökspersonens rapporterade biverkningar under försöket.

   4.3 Rutiner

   Deltagarna kommer att screenas så snart som möjligt efter identifiering för att bedöma om de är behöriga att delta i studien. Det diagnostiska instrumentet som ska användas kommer att vara Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). Detaljerna för projektet och kraven för deltagande kommer att förklaras för berättigade deltagare och en klarspråksförklaring tillhandahålls. Om en potentiell deltagare identifieras vara en nuvarande klient till The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (Dandenong-webbplatsen) eller Barwon Health (Barwon-webbplatsen), kommer forskaren att kontakta en medlem av individens behandlande team för att diskutera lämpligheten av att kontakta klienten och för att få en indikation på personens förmåga att ge informerat samtycke. En medlem av det behandlande teamet kommer sedan att närma sig den potentiella deltagaren och fråga om de är villiga att prata med forskaren om studien. Denna diskussion kommer att involvera att tillhandahålla en detaljerad muntlig förklaring av studien och det skriftliga formuläret för deltagarinformation och samtycke (PI&CF) som godkänts av den tillämpliga Human Research Ethics Committee. Den potentiella deltagaren kommer att bli ombedd att läsa igenom PI&CF eller få den uppläst av forskaren. Den potentiella deltagaren kommer att uppmuntras att diskutera PI&CF och möjligheten att delta i denna studie med en betydande annan person eller stödperson.

   När den potentiella deltagaren har läst PI&CF kommer forskaren att ha ytterligare en diskussion med denna person, helst i närvaro av ett vittne. Forskaren kommer att be den potentiella deltagaren att ge en muntlig förklaring om vad de tror att studien handlar om och vad som är involverat i deras deltagande. Forskaren kan uppmärksamma särskilda delar av PI&CF för att säkerställa att den potentiella deltagaren är fullt medveten om alla inblandade aspekter. Den potentiella deltagaren kommer att tillfrågas om han/hon har några frågor om studien, vilka kommer att besvaras av forskaren. Vid denna tidpunkt, om forskaren tror att den potentiella deltagaren förstår informationen som de fått om studien och har haft möjlighet att ställa frågor och få dem besvarade, kan samtyckesformuläret undertecknas. Samtyckesformuläret kommer att undertecknas och dateras av projektdeltagaren, av forskaren som förklarade projektet för deltagaren och av ett vittne.

   Deltagare som ger informerat, skriftligt samtycke kommer att genomgå en fullständig psykiatrisk och medicinsk historia och kommer att få en icke-invasiv fysisk undersökning samt en bröstskanning eller skärm (beroende på platsspecifika regulatoriska råd). Baslinjehormonnivåerna kommer att mätas via ett blodprov, och ett menstruationscykelfrågeformulär kommer att administreras för att fastställa menstruationsstatus. Baseline psychopathology rating scales (PANSS) kommer sedan att administreras. Efter att en deltagare har bedömts vara berättigad att delta i försöket och baslinjemätningar har utförts, kan deltagaren randomiseras till en av tre grupper under den åtta veckor långa dubbelblinda fasen. De tre grupperna är: (1) 100mcg östradiolplåster, (2) 200mcg estradiolplåster och (3) placeboplåster.

   Vid inträde i den dubbelblinda fasen kommer varje deltagare att tilldelas ett identifikationsnummer och kommer att slumpmässigt tilldelas en behandlingsregim som genereras av The Alfred Clinical Trials Pharmacy, som kommer att vara medveten om vilken behandlingsgrupp deltagaren tilldelas men kommer att inte vara direkt involverad i rättegången. Apotekskoordinatorn för kliniska prövningar kommer inte att avslöja randomiseringskoderna till någon av utredarna eller datainsamlarna som är involverade i projektet.

   Dag ett av försöket kommer att vara den första dagen då deltagaren får studieläkemedlet. Studieläkemedel expedieras via apoteksavdelningen på varje plats. Baslinjemätningar måste göras dagen före den första prövningsdagen, och därför anses utgångsvärdet vara dag 0. Utvärdering av biverkningar och läkemedelsefterlevnad kommer att utföras med regelbundna intervall under prövningens varaktighet. Psykopatologiska betygsskalor kommer att slutföras vid baslinjen och veckorna 1, 2, 4 och 8. Hormonanalyser kommer att slutföras vid baslinjen och veckorna 4 och 8. Kognitiv bedömning kommer att slutföras vid baslinjen och vecka 8. Besöket i vecka 8 ska infalla på den sista dagen av prövningsläkemedlet.

   4.4 Klinisk uppföljning

   Av etiska skäl kommer varje deltagare efter att ha avslutat den aktiva fasen av prövningen att "avblindas" och göras medveten om vilken behandling de har fått. Deltagare som fick placebo kommer att erbjudas en "open label"-prövning av 200 mg östradiolplåster. Detta för att ingen ska missgynnas av sitt deltagande i prövningen och alla ska kunna ta den aktiva medicinen om de så önskar. Deltagare som väljer att ha en "open label"-prövning av östradiolplåster kommer att övervakas för biverkningar i ytterligare 8 veckor medan de använder plåstren. Dessa data kommer inte att inkluderas i forskningsstudiedatabasen.

   Alla deltagare kommer att följas upp i 3 månader efter slutförandet av den aktiva fasen av prövningen (inklusive den öppna behandlingen). Denna uppföljning kommer att bestå av månatlig telefonkontakt för att kontrollera deltagarens framsteg samt bestämma varaktigheten av den "antipsykotiska effekten" av östrogen.

   5. STUDIELEDNING

   5.1 Datahantering

   Källdata från varje plats kommer att överföras till The Alfred-webbplatsen för datainmatning och analys. En kopia av källdata för varje webbplats kommer att arkiveras på varje plats i enlighet med lokala riktlinjer för etikkommittén. En Contract Research Organisation (CRO) kommer att övervaka var och en av platserna för att säkerställa högkvalitativ data och efterlevnad av rekryterings- och retentionsmål för studier. Interbedömares tillförlitlighetsutbildning kommer att genomföras årligen för all personal på varje plats eller när ny personal börjar.