Un estudio definitivo de parche de estrógeno (ADEPT)

Este protocolo de investigación describe un ensayo clínico multisitio de estradiol adyuvante en mujeres con esquizofrenia. Proponemos reclutar a 180 mujeres en este estudio de 3 sitios australianos: The Alfred Hospital, Barwon Health y Dandenong Hospital.

1.1 Revisión de la literatura

La esquizofrenia es un trastorno mental grave que afecta hasta al 2% de la población adulta. Los pacientes presentan una variedad de síntomas que incluyen alucinaciones, delirios y comportamiento extraño, mientras que algunos desarrollan síntomas "negativos" adicionales, como estados de falta de motivación y pobreza de pensamiento.

En general, se piensa que la esquizofrenia es un trastorno cerebral orgánico con determinantes psicosociales para el curso y el resultado. La enfermedad parece ser heterogénea con grupos de pacientes que presentan patrones distintos y diferentes de psicopatología y curso de la enfermedad. Parte de esta heterogeneidad incluye distintos subtipos masculinos y femeninos de esquizofrenia.

En los últimos tiempos, las diferencias de género en la esquizofrenia han recibido cierta atención, en particular desde una perspectiva epidemiológica y psicopatológica. Se han utilizado estudios hormonales para investigar los trastornos neuroendocrinos subyacentes en la esquizofrenia, pero la información de estos estudios no se ha utilizado en el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento específicas de género. En general, el tratamiento de la esquizofrenia se ha mantenido ciego al género. Las principales diferencias de género observadas en la esquizofrenia que tienen consenso internacional incluyen la edad de inicio más tardía en las mujeres; mejor respuesta a los antipsicóticos en mujeres; y más síntomas negativos resistentes al tratamiento en los hombres. Las mujeres también han demostrado vulnerabilidad a los episodios psicóticos durante la menopausia, el período posparto y en las fases bajas de estrógeno del ciclo menstrual.

A partir de estas observaciones clínicas, Seeman y Lang (1990) formularon la hipótesis de que el estrógeno puede brindar "protección" contra el inicio temprano de la esquizofrenia grave en las mujeres, lo que explica el aumento de la vulnerabilidad durante las fases de niveles bajos de estrógeno durante la vida y mensuales. Seeman y Lang (1990) plantearon además la hipótesis de que el estrógeno puede brindar protección contra el inicio temprano de la esquizofrenia grave resistente al tratamiento a través de un efecto antidopaminérgico al modular la sensibilidad del receptor de dopamina, potenciando así el efecto de los antipsicóticos.

La evidencia de que el estrógeno tiene un efecto modulador en los sistemas dopaminérgicos proviene de estudios en ratas en los que los estrógenos pueden aumentar la cataplejía inducida por antipsicóticos (Behrens et al. 1992; Fields et al 1982) y reducir el comportamiento inducido por anfetamina y apomorfina, como las estereotipias (Ferretti et al. al., 1992; Clopton et al., 1986). En humanos, la presencia de receptores de estrógeno en el sistema límbico indica que los estrógenos pueden tener una función neuromoduladora (Foreman, et al., 1980; Koller, et al., 1980; Gordon et al., 1980). Se ha demostrado que los estrógenos reducen la concentración de dopamina en el cuerpo estriado (Dupond et al., 1981; Bedard et al., 1984) y modulan la sensibilidad y el número de receptores de dopamina (Di Paolo, et al., 1981; McDermott , et al., 1994). Hay informes de casos clínicos de mujeres cuya sintomatología esquizofrénica se exacerba en las fases bajas de estrógeno del ciclo menstrual (Endo et al., 1978). De manera similar, existen informes de casos clínicos de mujeres con esquizofrenia crónica que mejoran durante el embarazo, cuando los niveles de estrógeno son extremadamente altos (Seeman, 1986). Después del parto, cuando los niveles de estrógeno descienden, se observa una mayor vulnerabilidad a la psicosis (Seeman, 1996). Un estudio reciente que investigó la relación entre la psicopatología de la esquizofrenia y las fases bajas de estrógeno del ciclo menstrual reveló que los síntomas mejoraban cuando aumentaban los niveles naturales de estradiol (Riecher-Rossler et al., 1994). Este estudio también mostró que los 32 pacientes estudiados tenían niveles de estradiol sérico notablemente reducidos en comparación con la población normal y que las fluctuaciones a lo largo del ciclo se amortiguaron.

1.2 Justificación del Proyecto

Los hallazgos de la investigación básica y clínica revisados ​​en la sección 1.1 anterior justifican una mayor investigación de la hipótesis de que el estrógeno tiene un efecto protector en las mujeres, no solo durante el ciclo de vida femenino, sino también durante el ciclo menstrual. Han aparecido informes de casos en la literatura en los que los médicos detallan la mejoría en una o dos pacientes después de la administración de estrógeno y progesterona combinados sintéticos. Un estudio realizado por Klaiber y colegas (1979) informó que grandes dosis de estrógeno ayudaron en el tratamiento de la depresión en las mujeres. Llevamos muchos años realizando ensayos clínicos en pacientes con esquizofrenia utilizando estrógenos como tratamiento y tenemos una reputación internacional por trabajar en esta área. Inicialmente, llevamos a cabo un ensayo clínico abierto con mujeres esquizofrénicas agudamente enfermas (Kulkarni et al., 1996) y añadimos 0,02 mg de estradiol oral al tratamiento con fármacos antipsicóticos de 11 mujeres. Su respuesta se comparó con la de siete mujeres que recibieron fármacos antipsicóticos solos. El grupo de complemento de estrógeno mostró una mejoría espectacular antes, con una reducción significativa de los síntomas psicóticos positivos al tercer día de tratamiento. Esto sugiere que el estradiol puede actuar como un catalizador para el tratamiento y podría resultar un tratamiento adyuvante importante en la terapia de la esquizofrenia. Después de este estudio piloto inicial, llevamos a cabo un estudio doble ciego controlado con placebo de 3 brazos de 100 mcg, 50 mcg de estradiol y parches adyuvantes transdérmicos de placebo. Publicado en Schizophrenia Research (Kulkarni et al., 2003), nuestros resultados mostraron que el complemento de estrógeno de 100 mcg proporcionó los mejores resultados. Luego llevamos a cabo un estudio de "prueba de concepto" para examinar el efecto de agregar 100 mcg de estrógeno transdérmico versus placebo transdérmico al tratamiento con medicamentos antipsicóticos en 90 mujeres con esquizofrenia. Para conocer los resultados de este estudio de "prueba de concepto", consulte el Apéndice G.

1.3 Revisión de estradiol y sus usos

El estrógeno es uno de un grupo de compuestos esteroides hormonales que promueven el desarrollo de las características sexuales secundarias femeninas. El estrógeno humano es producido por los ovarios, la corteza suprarrenal, los testículos y la unidad fetoplacentaria. Junto con la progesterona, el estrógeno juega un papel importante en la regulación del ciclo menstrual y está regulado por los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) liberadas por la glándula pituitaria anterior en el cerebro. Estas dos hormonas gonadotropinas están a su vez reguladas por las acciones del hipotálamo. Las preparaciones farmacéuticas de estrógeno se utilizan en anticonceptivos orales, para paliar el cáncer de mama posmenopáusico y el cáncer de próstata, para inhibir la lactancia y para tratar la amenaza de aborto, la osteoporosis y la enfermedad de los ovarios. También se administran estrógenos para aliviar las molestias de la menopausia. Los tipos de estrógeno son estrógeno conjugado, estrógeno esterificado, estradiol, estriol y estrona (Mosby, 1986). La administración de estrógeno mediante parches transdérmicos proporciona un reemplazo más natural y fisiológicamente equivalente de los niveles de estradiol.

2. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

Llevar a cabo un ensayo de tres brazos, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en tres sitios, para investigar la hipótesis de la "protección de estrógenos" en mujeres con esquizofrenia. El estudio tiene como objetivo:

1. replicar investigaciones anteriores, proporcionando así una "prueba de concepto" para el uso potencial de estradiol como tratamiento en mujeres con esquizofrenia;
2. investigar el efecto de una dosis mayor de estradiol (200 mcg transdérmico);

3. investigar la duración del "efecto antipsicótico" del estradiol

   Los objetivos se cumplirán comparando los cambios en la psicopatología y la cognición durante un período de 8 semanas entre tres grupos de participantes: (1) un grupo de participantes que reciben tratamiento antipsicótico estándar y un placebo; (2) un grupo emparejado que recibió tratamiento antipsicótico estándar más parches de estradiol de 100 mcg; y (3) un grupo emparejado que recibió tratamiento antipsicótico estándar más parches de estradiol de 200 mcg.

   3. REVISIÓN ÉTICA Y CONSENTIMIENTO INFORMADO

   3.1 Revisión ética

   El protocolo para este estudio fue aprobado por el Comité de investigación y ética de Alfred el 6 de enero de 2005, en el sitio de Barwon el 01/03/2006 y en el sitio de Dandenong el 12/05/2006.

   3.2 Problemas relacionados con el uso de parches cutáneos de estradiol

   El estudio implica la adición de 100 mcg/200 mcg de estradiol al tratamiento antipsicótico estándar durante 8 semanas. Esta dosis de estradiol se usa comúnmente en la terapia de reemplazo hormonal para mujeres posmenopáusicas, sin efectos secundarios. La duración de la prueba es de 2 ciclos menstruales, que es un período corto de uso de estrógeno. La mayoría de los efectos secundarios comúnmente asociados con el uso de estrógenos están relacionados con la administración a largo plazo y, por lo tanto, no son aplicables en este estudio. Se tomarán precauciones médicas básicas antes del comienzo de la terapia con estrógenos (es decir, examen físico, exámenes de rutina y pruebas de embarazo). En nuestro gran estudio de 90 mujeres, se usaron 100 mcg de estradiol transdérmico y el tratamiento fue bien tolerado. Se aconsejará a los sujetos con respecto a la falta de efecto anticonceptivo del uso de parches de estradiol.

   3.3 Uso de un placebo

   Se informará a todos los sujetos que existe una probabilidad de dos en tres de que reciban parches de estradiol y una probabilidad de uno en tres de que reciban parches de placebo. Además de la medicación del estudio, todos los sujetos recibirán la medicación antipsicótica estándar y, por lo tanto, no se verán perjudicados de ningún modo por la colocación en el grupo "placebo". Los sujetos que se inscriban en el ensayo estarán en un régimen de tratamiento relativamente estable sin haber tenido ningún cambio de medicación en los 30 días anteriores y no se anticipará ningún cambio futuro en la medicación. Al controlar esta variable, podemos crear un grupo de 'placebo verdadero' ya que no debe haber ninguna modificación de la medicación antipsicótica durante el período de prueba que pueda afectar los resultados de la psicopatología. Tanto los sujetos como los investigadores no sabrán en qué grupo se encuentra un sujeto. Sin embargo, si surge la necesidad, los investigadores podrán descifrar el código para revelar el grupo al que pertenece el sujeto. A los sujetos asignados al grupo de placebo se les ofrecerá un tratamiento adyuvante de etiqueta abierta con 200 mcg de estradiol durante dos meses antes del ensayo, asegurando así que todos los participantes reciban los beneficios potenciales del estradiol adyuvante.

   3.4 Tratamiento antipsicótico estándar

   Dado que el estudio propuesto es un ensayo complementario, todos los participantes continuarán recibiendo el tratamiento antipsicótico estándar mientras estén en el ensayo. La medicación antipsicótica se medirá en "equivalentes de risperidona", lo que implica convertir la dosis de su tratamiento antipsicótico actual a su dosis equivalente de risperidona. Para ser incluidos en el ensayo, los participantes deben cumplir con los siguientes criterios: 2-10 mg diarios de "equivalentes de risperidona" durante al menos 4 semanas con síntomas residuales definidos por una puntuación positiva de PANSS superior a 15 y/o una puntuación negativa de PANSS superior a 15.

   3.5 Consentimiento informado

   Solo los participantes que puedan dar su consentimiento informado, es decir, capaces de demostrar una comprensión de los objetivos del estudio y las implicaciones de su papel en él, serán reclutados para el estudio. Los pacientes involuntarios que puedan dar su consentimiento informado podrán participar y, cuando sea posible, se contactará a un tutor o familiar y se le notificará sobre la participación de los pacientes. Se informará a los participantes que su participación es voluntaria y que son libres de retirarse del estudio en cualquier momento.

   3.6 Confidencialidad

   La identidad de los participantes permanecerá anónima en todo momento. Una vez que una participante acepta participar en el estudio, se le asignará un número de código para garantizar el anonimato. La información sobre el tema estará restringida a los investigadores directamente involucrados, a menos que existan problemas claros de gestión, en cuyo caso la información se compartirá con el equipo de tratamiento. Los archivos de los participantes se almacenarán en archivadores cerrados con acceso solo disponible para los investigadores del proyecto. Todos los resultados de las pruebas se compartirán con el participante y su familia/tutor.

   4. MÉTODO

   4.1 Participantes

   Se reclutará un número objetivo de 180 participantes (60 de The Alfred, 60 de Barwon y 60 de Dandenong) durante un período de tres años y se asignará el mismo número a cada grupo (100 mcg de estradiol n=60; 200 mcg de estradiol n=60; Placebo n=60). Los participantes serán reclutados tanto en entornos de pacientes hospitalizados como ambulatorios y los participantes pueden ser reclutados de otros centros siempre que se haya obtenido la aprobación de los organismos de control correspondientes. El número total de sujetos permitirá analizar los resultados por subgrupos en función de factores como la fase del ciclo menstrual.

   4.2 Materiales

   • información demográfica
   • diagnóstico según Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) - módulos L (trastornos psicóticos) y D (manía/hipomanía)
   • comprobación de criterios de inclusión/exclusión
   • historia clínica y examen físico general no invasivo
   • Pruebas de laboratorio para determinar el estado de embarazo, la fase del ciclo menstrual y el estado neuroendocrino
   • Escáner de seno (mamografía; en los sitios de Alfred y Dandenong) o exámenes de seno (ultrasonidos; en el sitio de Barwon) para verificar si hay anomalías en los senos en los participantes que se realizarán cuando se brinde el consentimiento informado.
   • mediciones hormonales de estrógeno, progesterona, prolactina, testosterona, LH, FSH y DHEA
   • Un cuestionario del ciclo menstrual (MCQ) para obtener un historial menstrual
   • Evaluación de psicopatología (PANSS & MADRS) y función cognitiva (RBANS)

   Los análisis hormonales se repetirán en las semanas 4 y 8. Se utilizará un calendario menstrual para registrar el inicio y el cese de la menstruación durante el ensayo. Las medidas de resultado primarias serán la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS), que se tomará en las semanas 1, 2, 4 y 8 del ensayo. Las pruebas cognitivas se llevarán a cabo al inicio del estudio ya las 8 semanas. Los efectos secundarios se evaluarán en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 para medir los cambios en los efectos secundarios informados por el sujeto durante el ensayo.

   4.3 Procedimientos

   Los participantes serán evaluados tan pronto como sea posible después de la identificación para evaluar la elegibilidad para ingresar al estudio. El instrumento diagnóstico a utilizar será la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI). Los detalles del proyecto y los requisitos de participación se explicarán a los participantes elegibles y se proporcionará una Declaración en lenguaje sencillo. Si se identifica que un participante potencial es un cliente actual de The Alfred Psychiatric Service, Southern Health (sitio de Dandenong) o Barwon Health (sitio de Barwon), el investigador se comunicará con un miembro del equipo de tratamiento del individuo para analizar la idoneidad de acercarse al cliente. y obtener una indicación de la capacidad de la persona para dar su consentimiento informado. Luego, un miembro del equipo de tratamiento se acercará al posible participante y le preguntará si está dispuesto a hablar con el investigador sobre el estudio. Esta discusión implicará proporcionar una explicación verbal detallada del estudio y el Formulario de información y consentimiento del participante (PI&CF, por sus siglas en inglés) por escrito según lo aprobado por el Comité de ética de investigación humana correspondiente. Se le pedirá al participante potencial que lea el PI&CF o que el investigador se lo lea. Se alentará al participante potencial a discutir el PI&CF y la posibilidad de participar en este estudio con una persona importante o de apoyo.

   Una vez que el participante potencial haya leído el PI&CF, el investigador tendrá otra discusión con esta persona, preferiblemente en presencia de un testigo. El investigador le pedirá al participante potencial que brinde una explicación verbal sobre de qué cree que se trata el estudio y qué implica su participación. El investigador puede llamar la atención sobre partes particulares del PI&CF para asegurarse de que el participante potencial esté plenamente consciente de todos los aspectos involucrados. Se le preguntará al potencial participante si tiene alguna duda sobre el estudio, la cual será respondida por el investigador. En este punto, si el investigador cree que el participante potencial comprende la información que se le proporcionó sobre el estudio y ha tenido la oportunidad de hacer preguntas y obtener respuestas, entonces se puede firmar el formulario de consentimiento. El formulario de consentimiento será firmado y fechado por el participante del proyecto, por el investigador que explicó el proyecto al participante y por un testigo.

   Las participantes que proporcionen su consentimiento informado por escrito se someterán a un historial médico y psiquiátrico completo y recibirán un examen físico no invasivo, así como una exploración o examen de mama (dependiendo del asesoramiento regulatorio específico del sitio). Los niveles hormonales iniciales se medirán mediante un análisis de sangre y se administrará un cuestionario del ciclo menstrual para determinar el estado menstrual. Luego se administrarán las escalas de calificación de psicopatología de referencia (PANSS). Después de que un participante se haya considerado elegible para participar en el ensayo y se hayan realizado las mediciones de referencia, el participante puede ser asignado al azar a uno de los tres grupos durante la fase doble ciego de ocho semanas. Los tres grupos son: (1) parches de estradiol de 100 mcg, (2) parches de estradiol de 200 mcg y (3) parches de placebo.

   Al ingresar a la fase doble ciego, a cada participante se le asignará un número de identificación y se le asignará aleatoriamente un régimen de tratamiento generado por The Alfred Clinical Trials Pharmacy, quien sabrá a qué grupo de tratamiento está asignado el participante, pero no no participar directamente en el juicio. El coordinador de Farmacia de Ensayos Clínicos no revelará los códigos de aleatorización a ninguno de los investigadores o recolectores de datos involucrados en el proyecto.

   El primer día del ensayo será el primer día en que el participante reciba el medicamento del estudio. La medicación del estudio se dispensa a través del departamento de farmacia de cada sitio. Las mediciones iniciales deben realizarse el día anterior al primer día del ensayo y, por lo tanto, se considera que el inicio es el día 0. La evaluación de los eventos adversos y el cumplimiento de la medicación se realizarán a intervalos regulares durante la duración del ensayo. Las escalas de calificación de psicopatología se completarán al inicio y en las semanas 1, 2, 4 y 8. Los análisis hormonales se completarán al inicio y en las semanas 4 y 8. La evaluación cognitiva se completará al inicio y en la semana 8. La visita de la semana 8 debe coincidir con el último día del medicamento de prueba.

   4.4 Seguimiento clínico

   Por razones éticas, una vez completada la fase activa del ensayo, se "desenmascarará" a cada participante y se le informará qué tratamiento ha recibido. A los participantes que estaban recibiendo placebo se les ofrecerá una prueba "abierta" de los parches de estradiol de 200 mg. Esto es para que nadie se vea perjudicado por su participación en el ensayo y todos puedan tomar el medicamento activo si así lo desean. Los participantes que opten por tener un ensayo "abierto" de los parches de estradiol serán monitoreados para detectar efectos secundarios durante otras 8 semanas mientras usan los parches. Estos datos no se incluirán en la base de datos de ensayos de investigación.

   Se realizará un seguimiento de todos los participantes durante los 3 meses posteriores a la finalización de la fase activa del ensayo (incluido el tratamiento abierto). Este seguimiento consistirá en un contacto telefónico mensual para verificar el progreso del participante y determinar la duración del "efecto antipsicótico" de los estrógenos.

   5. GESTIÓN DEL ESTUDIO

   5.1 Gestión de datos

   Los datos de origen de cada sitio se transferirán al sitio de The Alfred para el ingreso y análisis de datos. Se archivará una copia de los datos de origen de cada sitio en cada sitio de acuerdo con las pautas del comité de ética local. Una Organización de Investigación por Contrato (CRO, por sus siglas en inglés) monitoreará cada uno de los sitios para garantizar datos de alta calidad y el cumplimiento de los objetivos de reclutamiento y retención del estudio. La capacitación en confiabilidad entre evaluadores se realizará anualmente para todo el personal en cada sitio o cuando comience el nuevo personal.